秦至東漢末年，區境先後隸屬九江郡、臨淮郡、廣陵郡的棠邑縣（後改堂邑縣）。
三國時，區境先屬魏，後屬吳。
晉太康六年（285），於區境西南置烏江縣，治烏江鎮，隸揚州淮南郡，領今珠江以西地區。西晉永嘉元年（307），於今泰山鎮範圍內置宣化鎮。東晉隆安元年（397），改棠邑為尉氏縣，今珠江以東地區、宣化鎮隸屬秦郡尉氏縣。
南朝梁天監元年（502），分尉氏為堂邑、尉氏兩縣。區境屬尉氏縣。陳太建元年（569），地入北齊；五年，“江浦”作為地名載入《南史》。
隋文帝以州統縣，開皇三年（583），宣化鎮改稱六合鎮。四年，廢尉氏、堂邑、方山三縣，置六合縣。區境分屬和州烏江縣、方州六合縣（原尉氏縣）、滁州新昌縣。十八年，新昌縣改為清流縣。
唐初，區境分屬淮南道和州烏江縣、揚州六合縣、滁州清流縣。景龍三年（709），分清流縣置永陽縣。南唐?N元二年（938），改永陽縣為來安縣。
北宋太宗至南宋紹興年間，區境分屬淮南西路和州烏江縣及淮南東路真州六合縣、滁州來安縣。
元代，區境分屬河南江北行省廬州路和州烏江縣及揚州路真州六合縣、滁州來安縣。
明初，省烏江縣入和州，屬廬州府；省來安縣入滁州，屬鳳陽府；六合縣改屬揚州府。洪武九年（1376）六月，劃和州遵教、懷德、任豐、白馬4鄉及六合縣孝義鄉和滁州豐城鄉、和州壹部分置江浦縣，隸屬南直隸應天府，縣治設在浦子口城內（今東門大街）。從此，區境分屬應天府的江浦縣、揚州府六合縣。洪武二十二年，六合縣亦改屬應天府。
清順治二年（1645），改應天府為江寧府，區境分屬江南省江寧府的江浦、六合2縣。鹹豐八年（1858）即天歷戊午八年，太平天國以江浦縣為省治，設天浦省。同治三年（1864），復屬江寧府的江浦、六合2縣。
民國元年（1912），江蘇省行政公署成立，設省、縣二級制，江浦直屬於省。10月，袁世凱政府將浦口辟為商埠。民國3年，改省、道、縣三級制，區境屬金陵道。民國16年，國民政府遷都南京，廢道，改行省、縣二級制，江浦復屬省，將浦口商埠區域由江浦縣劃屬南京市。民國22年，江浦改屬省第九行政督察區，浦口商埠區域改建為南京市第八區。民國24年，江浦屬第十行政督察區。民國26年，原浦口區域復屬江浦、六合2縣。民國30年起，江浦改屬江蘇省第五行政督察區。民國35年後，原浦口區域恢復為南京市第八區建制。
民國37年（1948）11月，中***江淮區黨委建立江全督導室；民國38年1月，改稱江全辦事處，隸屬江淮第五專員公署。2月，中***華東局撤銷江全辦事處，成立江浦縣政府。
民國38年（1949）4月25日，浦口解放後，江浦縣所屬的浦鎮、東門鎮劃歸南京市，與原浦口並建為南京市兩浦區。6月2日，復稱南京市第八區。原江浦縣隸屬安徽省皖北行政公署滁縣專署。
1950年6月15日，南京市重新劃區，第八區改為第七區。1953年1月，江浦由安徽省劃回江蘇省，屬揚州專區。1955年8月3日，第七區改名浦口區。1956年2月，江浦屬鎮江專區；1957年1月屬揚州專區；1958年7月，屬南京市；1962年6月，屬揚州專區；1966年3月，劃屬六合專區；1971年3月，六合專區撤銷，復屬南京市。
2002年5月，經國務院批準，南京市調整江北地區行政區劃，江浦縣、浦口區合並，成立新的浦口區。
簡單的說，浦口是民國從六合分出來的。