1938年1月任總司令；3月率部參加淮河戰役、臺兒莊戰役及武漢保衛戰，屢立戰功，給日軍以沈重打擊；同年改任第5集團軍總司令。1939年1月任蘇魯戰區總司令，指揮51、57軍從大別山鄂豫皖地區越隴海、津浦路向敵後魯南進發，於山東、江蘇兩省交界處與八路軍並肩抗日。1941年底任山東省主席。1942年5月兼任魯南遊擊總指揮。1944年3月卸蘇魯戰區總司令等職，任國民政府軍事參議院副院長。1945年5月當選為中國國民黨第6屆中央執行委員。1947年5月任國民政府軍事戰略顧問委員會委員。1948年4月，選為國民大會主席團成員。1949年初，蔣介石曾脅迫其去臺灣，他隱居四川鄉間未去。 中華人民***和國成立後，於學忠以桑榆之年勵精竭誠，積極參加新中國的建設事業。1952年12月，任河北省人民政府委員。1954年8月，當選為第壹屆全國人民代表大會代表；9月任國防委員會委員。1955年2月任河北省人民委員會委員兼河北省體育運動委員會主任。1956年被選為中國國民黨革命委員會第3屆中央委員。