1935年，泛美航空公司取得由舊金山往中國廣東的郵件運送合約。
其後，泛美航空公司開辟太平洋航線，前往中國的乘客能在香港轉接由泛美航空公司營運的中國航空公司（China National Aviation Corporation，CNAC）航線網前往中國其它城市。
"飛剪"
泛美航空把旗下大部分飛機都以“飛剪”（Clippers）命名，飛剪壹詞則取自19世紀的高速帆船——飛剪船（clipper ship），這些飛機是當時唯壹能進行洲際飛行的客機。
為了與郵輪競爭，泛美航空為乘客提供頭等客位，機組都會穿著正式的海軍服裝，而不會像運送郵件的飛行員壹樣穿著皮外套和頸戴絲巾，在登機時亦采用了壹般登船的程序。
飛剪飛機在戰爭年代
第二次世界大戰期間大部分飛剪飛機都被軍隊征用。泛美航空的飛機時常橫越大西洋中部和世界各地支持壹些軍事行動。在那個時代中，泛美航空率先橫越西非和中非前往伊朗，又於1942年初首先開辟環球航線。1943年1月，美國總統羅斯福搭乘泛美航空旗下名為“迪西飛剪號”（Dixie Clipper）的波音314由邁阿密飛往英屬岡比亞，成為第壹位搭乘飛機出國的在任美國總統。
環球航線的開辟
第二次世界大戰結束後，泛美航空的機隊更新為速度更快的波音377、道格拉斯DC-6和洛克希德星座式飛機。泛美航空以環球航線壟斷了所有西行的航線四十年之久，001號航班由舊金山出發停經世界各地，包括檀香山、東京、香港、曼谷、加爾各答、德裏、貝魯特、伊斯坦堡、法蘭克福、倫敦，最後抵達紐約（全程46小時）。而002號航班則向東作環球飛行。1950年開辦環球航線不久後，泛美航空公司開始研究經濟客位的概念。
1950年，泛美航空公司更名為泛美世界航空公司（Pan American World Airways）。1950年代，泛美航空公司的業務越來越多元化，包括創立了洲際酒店和購入商務飛機，參與南大西洋導彈追蹤系統和在內華達州運作核能發動機實驗室。
激烈的競爭
雖然，泛美航空公司致力提高其國際航空公司的地位，但其優勢正逐年減少。美國海外航空公司（American Overseas Airlines）率先打破了泛美航空的壟斷局面，隨後越來越多航空公司加入競爭，如環球航空公司（Trans World Airlines）、Braniff國際航空（Braniff International Airways）和美國西北航空公司（Northwest Orient）分別加入競逐歐洲、南美洲和東亞的市場。面對競爭，泛美航空開始進行革新，包括購入DC-8和波音707噴氣式客機，1958年投入運營。越南戰爭期間，泛美航空公司接載美軍人員到香港、東京和其它亞洲城市休假。
拓展服務
泛美航空公司於1962年向IBM訂制“PANAMAC”，PANAMAC是壹部用作預定機位及酒店房間的大型計算機，還有大量城市、國家、機場、飛機、酒店和餐廳的信息。PANAMAC占據了位於紐約曼哈頓的泛美大廈四樓全層。泛美航空公司在紐約肯尼迪國際機場建造名為世界港（Worldport）的客運大樓，是當時世界最大的客運大樓。1964年起，泛美航空提供直升機來往曼哈頓與紐約市主要機場服務。
衰亡的開始
1960年代普遍認為民航將進入超音速年代。泛美航空公司於1963年簽訂6架協和式客機的選擇權，但最後並未購買。超音速民航機最後因為價格、運營成本、噪音等問題而最終曇花壹現。泛美航空公司於1966年4月訂購25架波音747。是波音747的首批客戶，1970年投入運營。波音747是波音公司的壹次商業賭博，結果後來被認為造就了波音公司的輝煌，而對於泛美航空公司是衰亡的開始。
1970年代初，泛美航空公司航線遍及全球160個國家。在高峰時期，泛美航空的定期航班服務遍及六大洲。大部分航線都由紐約來往歐洲和南美洲及邁阿密來往加勒比海地區。當時在廣告中推廣的品牌口號“世界上經驗最豐富的航空公司”(World's Most Experienced Airline)，令泛美航空更知名。
1973年，世界石油危機令泛美航空公司的營運成本大幅上升。高油價、航空旅遊需求降低以及國際航班供過於求，嚴重影響泛美航空公司盈利。泛美航空公司大量引進波音747，以迎合客量增長，但實際情況卻與預期相反。
為了與其它航空公司競爭，泛美航空公司開始嘗試進入美國國內線的市場。1979年在解除空運管制法案（Airline Deregulation Act）制定後獲得許可在其國內樞紐機場之間營運國內航班。但同時壹些擁有國內航線網絡的航空公司也與泛美航空在國際航線上展開競爭。
斯威爾的蠢事
1980年，泛美航空公司收購美國國家航空公司（National Airlines）藉以壯大國內航線網絡。由於爭相提價令收購所付的金錢遠遠超過其市值。不但未給泛美航空公司帶來盈利，反而令泛美航空機隊變得型號繁雜，航線網絡亦未能配合泛美航空的航線網絡，而兩家公司的文化更是不同。這次收購後來被稱為“斯威爾的蠢事”(Seawell's Folly)（時任泛美航空總裁是威廉·斯威爾）。
為挽救泛美航空，1981年泛美大廈出售給大都會國際人壽（Metlife），1985年將整個太平洋航線網絡出售給美國聯合航空（United Airlines），出售資產所得到的資金則用作購買新飛機。泛美航空亦開始提供穿梭服務來往波士頓、紐約和華盛頓。然而，泛美航空持續虧損、每況愈下。1988年洛克比空難（泛美航空103號班機在蘇格蘭洛克比上空爆炸）使泛美航空雪上加霜。