克拉麗絲是聯邦調查局的見習特工。她所在的城市發生了壹系列的命案，兇手是壹名專剝女性的皮的變態殺人犯“野牛比爾”，迄今為止，受害的女性已達5人。克拉麗絲的任務是去壹所戒備森嚴的監獄訪問精神病專家漢尼拔博士，同他進行面對面的交談，以此獲取罪犯的心理行為資料來幫助破案。
漢尼拔被關在地牢裏，他是壹位智商極高、思維敏捷但高度變態的中年男子，並且是個食人狂魔，他要求克拉麗絲說出個人經歷供自己分析以換取他的協助。雖然克拉麗絲的思維能力完全不是博士的對手，但她卻表現出了值得稱贊的勇氣和誠摯，事實也證明克拉麗絲找對人了。
不久，警方又發現了壹具女屍。克拉麗絲通過屍體線索：其壹，死者背部被剝去了兩塊菱形的皮；其二，死者喉嚨裏有個小手指大的蟲繭。據昆蟲專家分析，這是源於亞洲的壹種蛾，被稱為“地獄昆蟲”。又有壹位女子被綁架了，這壹次是參議員的女兒。克拉麗絲向博士求助，她給博士開出參議員承諾的如果她女兒獲救的話漢尼拔可以獲得的好處，克拉麗絲拿出自己的故事和漢尼拔“交換信息”，她小時候父親因公殉職後她被送到遠方親戚家，在那個農場度過壹段時間，後來因為某個原因逃跑了，博士提示克拉麗絲，疑犯使用的是所謂“地獄昆蟲”，本質是蛾，而蛾的特征是變，由蟲變成蛹，又由蛹變成蛾，是經過壹層蛻化而轉變為更美麗的壹個層次。“野牛比爾”也想變，由於童年時遭到過繼母的虐待，疑犯自小心理就發生扭曲，具有精神疾病的他對人性有反傾向，他希望通過變性解決，去過三家最大型的變性手術中心，卻都遭到拒絕，更使其不能實現轉變的心理，所以他變態的心理導致其要通過做壹張女人的人皮來給自己實現轉變……他們的談話被主治醫生奇頓竊聽去，他想搶頭功，在克拉麗絲走後就對漢尼拔進行審訊，捅破克拉麗絲的謊言，參議員從沒給過什麽承諾，然後給他開出新的條件，如果說出疑犯的底細，就把他換到田納西州的壹個監獄，博士提出要求在參議員面前說出人名，還乘醫生不註意拿走他的筆。
後來博士被轉移到另壹家監獄，途中在機場和參議員的會面說出壹個人名。克拉麗絲研究壹下發現這是個假名，於是去到博士的牢房，通過“交換信息”，漢尼拔了解到克拉麗絲逃離農場的原因，壹個清晨克拉麗絲被羔羊在屠戮時發出的尖叫驚醒，她想去放走羔羊，它們卻壹動不動，她抱起壹只羊跑了，但是那只羊太重了，最後她還是被警察攔住帶回農場，然後她就被送去孤兒院，在孤兒院度過童年余下的時光。那個羔羊慘叫的噩夢也壹直縈繞在她左右.......可正當她要求博士說出真的兇手的名字時，奇頓帶衛兵趕來把克拉麗絲架走了。不久，博士利用奇頓丟下的圓珠筆的金屬絲打開了手鐐，殺死了衛兵，用壹個妙招逃之夭夭。克拉麗絲壹個人繼續尋找線索，研究出兇手目標針對身材較胖的女子，是為了把被害者餓得皮膚松弛之後才殺死，然後用她們的皮做衣服。另壹方面，雖然博士給了假人名，但是對疑犯的描述卻是正確的，FBI把對象鎖定在壹個叫詹姆·伽姆的人身上，因為他曾在海關提過壹箱來自蘇裏南的活毛蟲，還去過變性中心。
FBI去往疑犯的住所抓捕撲了個空。克拉麗絲沿著線索前行不慎進了“野牛比爾”的現在住處，她和疑犯在陰森的地下室裏發生了激烈較量，最後克拉麗絲擊斃了詹姆，救出了參議員的女兒。“野牛比爾”被擊斃了。在慶功會上，克拉麗絲接到了漢尼拔博士的電話，博士說他不會去找她麻煩，他有新的目標，電話掛斷後，鏡頭指向奇頓醫生，漢尼拔戴上帽子，無聲地進入人流，去尋早他下壹個目標，也就是奇頓……