明神宗在位之初十年,內閣首輔張居正主持政務,張居正實行了壹系列改革措施,社會經濟有很大的發展,開創了“萬歷中興”的局面。萬歷二十年至二十八年(1592年-1600年)間主持了萬歷三大征,鞏固了明朝疆土,但也耗費了大量帑銀。明神宗執政後期,28年不上朝,而王朝依舊可以運行如常。萬歷二十四年(1596年)起遣宦官充當礦監稅使,赴各地掠奪民財,多次激起市民反抗。晚年因立嗣釀成黨爭,後患非淺。而且此時東北的建州女真開始崛起,萬歷四十七年(1619年),神宗征調精銳部隊趕赴遼東,企圖壹舉消滅努爾哈赤,但在薩爾滸之戰中被擊潰,從此明軍轉為守勢。
萬歷四十八年(1620年)七月二十壹日,明神宗去世,享年五十八歲,廟號神宗,謚號範天合道哲肅敦簡光文章武安仁止孝顯皇帝,葬十三陵之定陵。死後由長子朱常洛繼位,明神宗死後僅二十四年,明朝滅亡。