1985年1月，中山美穗憑借TBS電視劇《驚動您了》的恬靜少女角色出道。同年6月發行單曲“C”，以歌手身份出道。獲得當年第27屆日本唱片大獎最佳新演員獎。 同年，中山美穗參演了自己的第壹部電影《藍調學園》，飾演泉今日子。
1986年，主演日本電視臺《水手服反叛同盟》，飾演山県美紅。
1987年，中山美穗主演電視劇《我的媽媽是偶像》，在劇中扮演女主角“中山美穗”，此劇壹播出就造成轟動，平均22.2%的優良收視率，從而使中山美穗躋身於日本壹線女藝人之列。
1988年，主演TBS電視劇《年輕太太法力無邊》，飾演女主角広瀬友子。當時只有18歲的中山美穗演出來的成熟的表情受到了很大的關註。
1988年中山美穗首次參加新年“紅白歌會”，之後至1994為止連續7年參賽。
1989年，主演電影《是誰幹的好事》，飾演女主角桑田伸子。
進入1990年代之後中山美穗開始涉足詞曲創作。1992年10月以她和WANDS名義發行的《比世上任何人都愛妳》售出了180萬張。1994年的單曲《只是想哭泣》銷量也突破了100萬張。
在演技方面，隨著年紀的增長，中山美穗選擇的作品著力展示了她典雅知性的壹面。
1991年，主演富士電視臺電視劇《戀愛的季節》，飾演女主角大木美代子。
1992年，參演NHK大河劇《信長》，為中山美穗首次飾演史劇人物。
1994年，主演TBS電視劇《如果能實現的話》，飾演女主角毛利未來。
1995年中山美穗主演富士電視臺電視劇《全為了妳》，成功扮演了難度頗高的未婚媽媽壹角，知性成熟的形象也由此深入人心。同年主演電影《情書》大獲成功，電影中“藤井樹”壹角為她贏得日本影評界權威的“藍絲帶”最佳女主角獎。
1996年出演富士電視臺電視劇《美味關系》，飾演女主藤原百恵。
1997年出演電影《東京日和》，獲得第21屆日本電影學院獎（1998）最佳女主角提名。
1998年出演富士電視臺秋季劇《沈睡的森林》，飾演女主角大庭實那子。
1999年中山美穗發行單曲《Adore》後停止了音樂活動。進入2000年後，中山美穗專心投入演技工作。
2000年主演富士電視臺電視劇《二千年之戀》，飾演女主角真代理得，與金城武合作。
2001年主演TBS春季電視劇《love story》，飾演女主角須藤美咲，平均收視率達到超過20%。
2010年，中山美穗婚後重返大熒幕，接拍由丈夫辻仁成同名小說改編的電影《再見，總有壹天》。
2012年，中山美穗婚後首次出演電視劇，接拍了TBS特別企劃日劇《終點站》，與佐藤浩市聯袂主演這個成年人的愛情故事。
2014年中山美穗復出後主演NHK電視劇《柏拉圖式》，飾演女主角望月沙良，與堂本剛合作。