當時（普魯塔克說）無人懷疑他是遭人下毒而死，但有壹說謂5年後出現壹些訊息，其母奧林匹亞絲因此處死多人，並命人將安提帕特之子（斟酒官）艾歐拉斯（Iolas）的骨灰散入風中，因推斷是他下的毒。若幹史學家指出，向安提帕特獻計謀害國王者是亞裏士多德，毒藥完全乃由他所提供。
曾統治大半個已知世界的君王死後，各種傳言到處流傳，實不足為奇。下毒者是艾歐拉斯的說法很快就傳遍雅典，雄辯家狄摩西尼提議大家表決向艾歐拉斯致謝。有些傳到今天但極缺乏佐證的故事，或可支持亞歷山大和赫菲斯蒂安不是死於自然死因的說法。有壹則是說有個馬其頓軍官，他曾目睹哈馬丹及巴比倫發生的事。到亞歷山大自印度歸來時，他怕自己是下壹次整肅的目標，便去請教算命者，他該怎麽辦？算命者要他不必擔心；赫菲斯蒂安和亞歷山大將不久於人世。
沒過幾天赫菲斯蒂安果然死了，壹年內亞歷山大也撒手人寰，兩人均在飲下純酒之後，死於原因不明的高燒。（有位醫師自藥理學角度提出看法，認為慢性番木鱉堿中毒是最可能的解釋。無論是否事出巧合，亞裏士多德的弟子兼友人植物學家錫奧夫拉斯特斯，曾提及此物的用途及劑量，並說“掩蓋其苦味之上策，即使用於純酒中”。）
後來也有些說法，說是亞裏士多德自己動的手，因為他發現自己協助制造了壹個禍害，但普魯塔克最多只肯說：“初時亞歷山大對亞裏士多德評價極高，敬愛他超過其父……但最後幾年漸漸對他產生懷疑。他從未實際害及他，但其友誼已喪失原有之熱情與愛，顯見兩人已漸行疏遠。”與許多有關亞歷山大的事跡壹樣，我們永遠無法得知真相如何。
因酗酒和因中毒造成的肝衰竭，癥狀當然有相似之處。今天多數的學者否定中毒的說法，但也有人不排除亞歷山大和赫菲斯蒂安是被毒死的。壹群感到幻滅而憤怒的高級軍官，密謀毒死亞歷山大並不是不可能。他的許多昔日好友及親信，如今因親眼的見聞、東方化的奢糜作風、動輒殺人的暴怒，以及也許是最糟糕的自封為神，而感到膽寒。他們覺得他已變成暴君、為所欲為、喜怒無常。亞歷山大的老師亞裏士多德自己就說過：“無人可自由地忍受如此統治。”