圖-154型飛機，發生過67起重大事故，導致飛機上死亡2982人，地面死亡21人。低於波音737-200型114次重大事故機上死亡3083人地面死亡63人。 圖-154的安全紀錄比較差。但意外的原因通常是由於長時間於惡劣和極端的天氣、頻繁的航班、低素質的維修和人為失誤，而很少是設計上的瑕疵。
圖-154服役以來壹***有62架因意外而損失。在這些失事的圖-154中，有6架是因為恐怖襲擊或被軍隊擊落所引致。當中亦有壹些明顯是由於惡劣天氣在跑道起降，包括壹次與意外留在跑道上的除雪車碰撞。還有屬於機組人員誤判情況。
例如於2002年7月2日，巴什克裏安航空公司2937號客機自俄羅斯莫斯科前往西班牙巴塞羅那途中與自意大利貝爾飛往比利時布魯塞爾的DHL611號貨機（波音757貨機）在德國巴登-符騰堡邦烏伯林根上空相撞，貨機垂直尾翼橫切客機機身。客機圖-154當場被截成兩節，而貨機失去垂直尾翼兩分鐘後姿態失調解體墜毀。當時二機同處FL360（36000英尺），當DHL貨機按空中防撞預警系統（TCAS）的指示下降的時候，巴什克裏安客機空中防撞預警系統提示爬升，本可以避免悲劇的發生，但是客機駕駛員沒有遵守防撞提示，卻按照瑞士天導空管由於不了解實際情況而作出的錯誤建議下降，導致了這場悲劇。 1980年7月7日 壹架圖-154B-2型客機從阿拉木圖機場起飛後墜毀，163人死亡。
1984年10月15日 壹架圖-154客機在鄂木斯克機場的跑道上與壹輛加油車相撞，150人在大火中喪生。
1985年7月10日 壹架圖-154客機從塔什幹機場起飛後進入螺旋並墜毀，造成200人死亡。
1991年5月23日 壹架圖-154客機在列寧格勒的普爾科沃機場進場時失速墜地，機上164名乘客，12 人死亡，34人受傷。
1992年7月20日 壹架圖-154貨機因超載在第比利斯機場墜毀，7名機組人員和6名送貨人員死亡。
1993年2月8日 伊朗航空公司壹架圖-154客機與伊朗空軍壹架戰鬥機相撞，130-135人死亡。
1994年1月3日 壹架從伊爾庫茨克飛往莫斯科的圖-154客機起飛後不久，因故障在返回機場途中墜毀， 9名機組人員和111名乘客全部遇難。
1994年6月6日 中國西北航空公司壹架圖-154型客機（B-2610號）在西安附近墜毀，160人死亡。經事後調查操縱系統的維修差錯故障是導致事故的原因，這是中國民航史上最大的壹次空難。
1995年12月7日 俄羅斯壹架圖-154客機從南薩哈林飛往哈巴羅夫斯克途中墜毀，機上88名乘客和8名機組人員全部遇難。
1996年8月29日 俄羅斯壹架圖-154客機在挪威斯匹次卑根群島的朗伊爾機場進場著陸時墜毀，機上10名機組人員和131名挪威礦工全部遇難。
1997年12月15日 塔吉克斯坦航空公司壹架圖-154客機在阿聯酋沙迦機場進場時墜毀，機上86名乘客中，只有壹人幸免於難。
1998年8月31日 古巴航空公司壹架圖-154客機從厄瓜多爾基多機場起飛過程中墜毀，70人遇難。
1997年9月13日 德國壹架圖-154客機在納米比亞與美國壹架C-141軍用運輸機相撞，33人遇難。
1999年2月24日 中國西南航空公司壹架圖-154客機（B-2622號）從成都飛往溫州途中，在下降著陸過程中失速墜毀在距溫州機場30公裏的地方，64人喪生。經調查事故原因是由於大修廠發生升降舵操縱連桿裝配錯誤、日常維修又未能發現問題隱患，導致該機在航班運營中升降舵操縱連桿脫開、失去俯仰操控能力而失速墜地。
2001年7月3日 俄羅斯壹架圖-154M型客機在伊爾庫茨克機場進場過程中，墜毀在距機場20公裏的地方，機上127名乘客和9名機組人員全部遇難。
2001年7月3日 俄羅斯壹架圖-154客機在伊爾庫茨克機場以西22公裏的地方墜毀，機上136名乘客和9名機組人員全部遇難。
2001年10月4日 俄西伯利亞航空公司壹架圖-154客機的從特拉維夫飛往新西伯利亞途中，在黑海上空被烏克蘭防空部隊導彈擊中，機上78人全部遇難。
2002年7月2日 俄羅斯巴什基爾航空公司壹架圖-154客機在德國南部巴登-符騰堡邦 烏伯林根上空與壹架波音757貨機相撞，客機上的69人與貨機上的2名機組人員全部喪生。
2002年2月12日 伊朗航空公司的壹架圖154客機在伊朗西部霍拉馬巴德附近山區墜毀，機上105名乘客和12名機組人員全部遇難。
2004年8月24日 俄羅斯西伯利亞航空公司壹架圖-154客機從莫斯科飛往索契途中，被壹名叫捷比爾漢諾娃的車臣“黑寡婦”實施自殺性恐怖襲擊，在羅斯托夫州墜毀，機上46人全部遇難。
2006年8月22日 俄羅斯普爾科沃航空公司壹架圖-154客機在烏克蘭東部城市頓涅茨克附近墜毀，機上160名乘客和10名機組人員全部遇難。
2009年7月15日，伊朗裏海航空公司 壹架載有168人的圖154客機（由伊朗的德黑蘭飛往亞美尼亞的埃裏溫的7908航班），在伊朗西北部加茲溫省墜毀。機上***有153名乘客和15名機組人員全數罹難。
2010年 1月24日，在伊朗東北部城市馬什哈德機場，伊朗壹架圖154客機在馬什哈德機場迫降時著火，造成至少46人受傷。這架伊朗塔班航空公司的俄羅斯制造圖-154型客機載有乘客157人 ，機組人員13人。
2010年4月10日，波蘭總統卡欽斯基乘坐的飛機在俄羅斯斯摩棱斯克機場墜毀，包括卡欽斯基夫婦在內的88名高級官員以及8名機組人員***96人（原報道為97人，已更正為96人）全部遇難。官方聲稱是飛行員擅自不聽從機場指揮人員的指揮以及斯摩棱斯克機場設備落後而導致這起空難。
2010年12月4日壹架圖-154客機今日因發動機故障在莫斯科機場實施緊急迫降過程中，沖出跑道，導致2人死亡，80多人受傷，機體斷裂成3截。這架搭載有155名乘客。
2011年1月1日下午圖-154客機又添壹例安全事故。壹架俄羅斯圖-154B客機準備起飛時，由於發動機故障引發油箱爆炸起火導致飛機被毀，事故造成3人死亡、40多人受傷。俄羅斯媒體引述目擊者的話說，在發生爆炸10多分鐘之後，飛機徹底被毀。俄民航部門在事故後要求所有圖-154B型全部停飛檢查。