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中國古史中對於西域地理歷史的真實具體記載當始自漢代，同樣也在漢代，中央政府在西域各地開始設置地方政府機構。所以，自漢代起，西域便已是中國不可分割的組成部分。至西漢初年，天山南北各地社會經濟已有很大發展。
西漢王朝征服西域之大業是從討伐匈奴開始的。匈奴是秦漢之際在中國北方草原地區活動的壹個實力強盛的遊牧民族，初弱，後強盛。漢朝對北方地區，包括西域的統壹管轄，結束了該地區長期以來諸遊牧部落不相統屬的分割局面，為後來全國性的統壹局面形成創造了條件。
漢武帝劉徹為了打敗匈奴，鞏固其統治，決定“通西域，以斷匈奴右臂，隔絕南羌，月氏”。西漢建元元年（公元前138年），漢武帝派遣張騫出使西域，西漢政權與西域各城郭建立了聯系，***同對付匈奴。
漢武帝又命李廣利於太初元年（公元前104年）、三年兩伐大宛（在今中亞費爾幹納盆地），使西域的許多城國相繼臣服於漢。
太初三年（公元前102年），漢軍攻破大宛城（今費爾幹納），漢朝在西域各國中的威望大增。翌年，漢朝在西域的輪臺、渠犁等地駐兵屯田，並置使者校尉統領之。
因匈奴內爭，其主管西域的日逐王先賢撣率萬余眾降漢，漢使護鄯善以西使者鄭吉迎之，匈奴在西域的統治力量隨之瓦解。於是漢廷使護鄯善以西南道諸地的鄭吉“並護（車師以西）北道，故號曰都護”。
神爵二年（公元前60年），西漢在烏壘（今輪臺縣境內）設立西域都護府，標誌著新疆地區正式納入中國版圖。
西漢時期，隨著東西方經濟文化的交流傳播，極大地帶動促進了西域社會經濟的進壹步發展。西域的農作物胡麻、蠶豆、石榴、大蒜、葡萄、苜蓿等相繼傳入內地，被譽作“天馬”的大宛馬、烏孫馬、各種毛皮也通過“絲綢之路”源源不斷地進入到中原地區。
同時，中原地區的絲綢和絲織品也傳入西域並經此西傳歐洲。伴隨著屯田士兵而傳入西域的有先進的生產工具和農業經驗，如鐵鏵、鐵鋤等鐵制農具及代田法，有掘井技術和冶鐵技術等。
東漢初立，無暇經營西域。最初欲通過莎車控制西域以達到對抗匈奴的目的，但西域諸國不滿莎車王賢的奴役和侵淩，西域諸國皆附匈奴。
東漢永平十六年（73年），漢明帝遣將出塞北擊匈奴，又遣班超至鄯善、於闐計殺匈奴使，鄯善、於闐遣子入侍，歸屬於漢。永平十七年（74年），疏勒歸漢。該年冬，東漢置西域都護、戊己校尉，恢復了漢對西域的統治。
東漢建初元年（76年），焉耆、龜茲攻沒西域都護陳睦，漢章帝放棄經營西域，罷除了戊己校尉與都護。
東漢永元三年（91年），漢軍在阿爾泰山大敗北匈奴，該年冬季，龜茲、姑墨、溫宿降附，漢重置西域都護，以班超為都護，治龜茲它乾城，又置西域長史及戊己校尉，永元六年（94年），班超破焉耆，西域50余國悉納質屬漢。
任尚任西域都護時，為政嚴苛，引發諸國不滿。延平元年（106年）秋，西域諸國叛漢。漢廷征還任尚，以段禧為西域都護。
永初元年（107年），漢安帝以“西域阻遠，數有背叛，吏士屯田，其費無已”為由，罷西域都護，迎還伊吾盧、柳中屯田吏士。
漢廷棄西域後，北匈奴復收屬西域諸國。延光二年（123年）、永建元年（126年），班勇先後擊敗匈奴伊蠡王、呼衍王。永建二年（127年），焉耆乞降，西域諸國俱歸屬漢朝。