1970至1974年，撒切爾夫人首次進入愛德華·希思內閣擔任教育及科學大臣。保守黨政府下臺後，她在1975年的黨魁選舉中擊敗希思，出任保守黨黨魁和官方反對黨領袖，並在1979年率領保守黨重奪政權。撒切爾夫人領導保守黨在1979年、1983年和1987年三次大選中勝出，是英國首相在二十世紀的最高紀錄（直到2005年才被工黨首相托尼·布萊爾追平）。然而，雖然撒切爾夫人在長達11年的首相生涯中，壹直在簡單多數制選舉中獲勝，但是1990年的保守黨黨魁選舉中，她卻因未能於第壹輪取得壓倒優勢直接擊敗黨內對手邁克爾·赫塞爾廷，而被迫宣布辭職，其後她所屬意的候選人財政大臣約翰·梅傑出馬參選並最終獲勝。
撒切爾夫人的政治哲學與政策主張被通稱為“撒切爾主義”，它包括在財政上推行貨幣主義政策，壓縮公***開支，降低稅收；在經濟上實行大規模私有化政策，減少對經濟活動的政府管制；在社會政策領域，則努力擺脫“福利國家”色彩，削減、控制與改革社會福利制度。另外，早在她擔任首相以前，由於她高姿態地反對***產主義，而被前蘇聯媒體戲稱為“鐵娘子”，這個綽號甚至已成為了她的主要標誌。
撒切爾夫人任首相期間，對英國的經濟、社會與文化面貌作出了既深且廣的改變。她成功地削減了工會的力量，使其徹底失去了左右政局的能量。為了使英國經濟恢復活力，擺脫“英國病”的困擾，她拋棄了二戰之後的所謂“***識政治”與凱恩斯主義政策，政府對經濟活動的幹預減少，大多數國營事業實行了私有化，勞動力市場也變得更具彈性，英國經濟最終走出了長期“滯脹”的局面。自1981年以後，其年實際增長率達3%以上，在當時是僅次於日本的主要西方發達國家。在社會文化領域，撒切爾夫人則致力於抨擊福利制度所衍生的“不勞而獲”思想，頌揚傳統的中產階級道德，鼓吹通過努力工作以創造財富，而非追求財富的再分配。
撒切爾主義的實行，在英國社會造成了深刻的分裂。尤其是財政緊縮與產業轉型，對於英國的傳統產業，如煤礦業造成了巨大的沖擊。因此撒切爾夫人特別不受蘇格蘭、南威爾士、英格蘭北部的約克郡、肯特郡與達勒姆郡等傳統采礦區的歡迎，至今保守黨在上述地區的選舉中仍少有斬獲。在英國，有關撒切爾夫人的評價也趨於兩極，有人認為她拯救了英國經濟，但有人反駁她要為國內的傳統產業的衰弱和迅速惡化的貧富差距負責。亦有人指出，英國雖然因撒切爾夫人的政策使經濟陷入壹段艱難而混亂的時期，但這卻是英國經濟踏入現代化的必經階段。無論如何，1990年撒切爾夫人下臺後，繼任的保守黨梅傑政府以及工黨布萊爾政府，依然沿行了她所推行的經濟變革，該政策方向持續到2008年世界金融危機爆發。
在對外事務上，通過與意識形態相近的美國總統羅納德·威爾遜·裏根結成緊密盟友，撒切爾夫人深化了“英美特殊關系”（Special Relationship）。而裏根的財經政策又被稱為“裏根經濟學”（Reaganomics），這與撒切爾的財經政策（即“撒切爾主義”）有高度相似。此外，1982年爆發的福克蘭群島戰爭（或稱馬爾維納斯群島戰爭），更提供了壹個難得的機遇，通過重創阿根廷軍隊並奪回福克蘭群島（或稱馬爾維納斯群島），撒切爾夫人在壹定程度上重塑了英國的大國形象，使英國人重新恢復了自信。同時，作為裏根的重要夥伴，她也被認為是領導西方世界戰勝蘇聯，贏得冷戰勝利的領袖之壹。
在執政後期，為了平衡預算，撒切爾夫人全力推動將地方稅改為以人為單位征收的社區收費，即俗稱的“人頭稅”。這壹不得人心的累退稅政策重挫了她的聲望，而且許多地方政府趁機提高稅率，因此在國內引起了強烈的批判。與此同時，撒切爾夫人反對深化歐洲壹體化進程的立場，使保守黨內部出現分裂。為此其主要助手財政大臣奈傑爾·勞森與副首相傑弗裏·豪爵士分別在1989年10月與1990年11月掛冠而去，這嚴重損害了她的管治威信和黨內對她的信任。結果不久之後，其黨內主要反對者邁克爾·赫塞爾廷向她發出挑戰，因而觸發了壹次黨魁選舉。因為過於大意，撒切爾夫人未能在第壹輪選舉中獲得高於對手15%以上的票數直接獲勝，而大多數閣員對其第二輪選舉均不表樂觀，撒切爾夫人最終選擇辭任首相和黨魁，退為後座議員。撒切爾夫人的失敗，至少部分地可歸咎於不充分的聽取勸告和負面政治宣傳。1992年，她被冊封為終身貴族（撒切爾女爵）並進入上議院，1991年創建“撒切爾夫人基金會”並出任主席。