甲酰胺類是相當穩定的化合物，因此廣泛應用於肽的合成。甲酰基的脫除也有很多方法,氧化或還原法脫酰反應均可被采用。N2甲酰衍生物用15 %過氧化氫水溶液處理，可以順利地進行氧化脫解。用氫化鈉在二甲氧基乙烷中回流可以代替用酸或堿水解去除酰基。112乙酰基及其衍生物胺類化合物的乙酰化或取代乙酰衍生物是用酰氯、酸酐進行酰化或在二環己基碳二亞胺(DCC） 或焦亞磷酸四乙基酯存在下，直接與酸綜合加以制備，有時也可用酯或硫酯氨解的方法;制備乙酰胺另壹好的方法是用胺和乙烯酮〔15〕或異丙烯乙酸酯反應。如果用雙烯酮〔17〕反應,則得到的是乙酰乙酰基衍生物。用乙酰基保護氨基比用其他保護基要多。由於它比甲酰基更穩定，因此，在進行親電取代、硝化、鹵代等反應時常選擇乙酰基來保護芳香胺。乙酰胺丙二酸酯也可用於合成α2氨基酸,但在脫乙酰基時所需的酸或堿性條件，可使分子內其他部位受影響.在脫去氨基糖上的乙酰基時,也可用肼解反應代替堿性水溶液。近年來用鹵代乙酰基尤其是三氟乙酰基保護N —H 鍵越來越得到重視,這個保護基可在溫和的堿性條件下水解去掉，如用氨水、堿性離子交換樹脂等,肽類上的三氯乙酰或三氟乙酰均可用硼氫化鈉還原去掉。三氟乙酰基不僅用於肽的合成，而且也用於氨基糖類的保護。在甾體、苷類合成中也有壹些應用三氟乙酰基的重要實例,它既可以保護甾體上的氨基，也可以保護糖上的氨基。113苯甲酰基及有關衍生物胺的苯甲酰化和取代苯甲酰衍生物常用酰氨Schotten — Baumann 反應制備，用焦亞磷酸四乙基酯進行混合酸酐法也可得到非常好的結果。其它都是用酸或堿水解脫除。用苯甲酰類作保護基,壹般不及用甲酰、乙酰保護方便，除非是苯甲酰類對水解穩定,而其某些優越之處在於核苷酸類保護基上的應用。114環狀酰亞胺衍生物環狀酰亞胺衍生物非常穩定, 很宜用於保護壹級胺和氨， 但非環狀的酰亞胺已證明過分活潑而不宜用作保護基。在環狀酰亞胺衍生物中， 琥珀酰胺衍生物的應用較有限， 僅用於青黴素的合成和芳香胺的硝化。現最受重視的還是鄰苯二甲酰亞胺， 用鄰苯二甲酰亞胺的鉀鹽進行烷基化以制備純的壹級胺， 是應用已久的著名的Gabriel 氏合成法， 不過, 現對此法已做了許多改進.
為了保護壹級胺， 可將胺和丁二酸酐或鄰苯二甲酸酐在150～200 ℃***熱， 引進丁二酰基或鄰苯二甲酰基， 在不太強烈的條件下形成非環的單酰胺(酰胺酸） ， 用混合的脫水劑， 如乙酰氯或亞硫酰氯處理時， 通常可轉化成環狀酰胺.另外, 也可將胺與酸酐在苯或甲苯中與三乙胺回流, 反應過程中生成的水用***沸蒸餾除去。21 形成氨基甲酸酯和尿素型化合物的保護法211氨基甲酸酯型衍生物在肽合成中， 將氨基甲酸酯用作氨基酸的保護基, 從而將外消旋化抑制到最低限度。為最大限度抑制外消旋化, 可使用非極性溶劑， 此外使用盡量少的堿和低的反應溫度以及使用氨基甲酸酯保護基(R = O2烷基和O2芳基) ， 都是有效的措施.通常采用胺和氯代甲酸酯或重氮甲酸酯進行反應制備氨基甲酸酯.它們的穩定性有著很大的差異， 因此， 當需要選擇性地脫去保護基時， 用此類基團對氨基進行保護很為適宜， 其中最有用的幾種氨基甲酸酯有： 特丁酯（BOC) 容易通過酸性水解反應脫除; 芐酯(CBZ） 通過催化氫解反應脫除； 2 ， 42二氯芐酯能在氨基甲酸芐酯和特丁酯的酸催化水解條件下保持穩定; 22 (聯苯基） 異丙酯比氨基甲酸特丁酯更容易為稀醋酸所脫除; 92芴甲基酯在堿存在下經由β2消除反應裂解； 異煙基酯在醋酸中用鋅還原裂解； 12金剛烷基酯易被三氟乙酸裂解; 22苯基異丙酯對酸性水解的穩定性比氨基甲酸特丁酯稍強。但應該註意, 疊氮甲酸特丁酯由於對熱和振動敏感, 故有壹定的危險性, 只要有可能, 疊氮甲酸酯應避免使用.氨基甲酸酯類物質很多， 還有其取代衍生物及其它類型的氨基甲酸酯都可作為氨基的保護基, 在合成反應上， 特別是在肽的合成中應用廣泛， 這裏不再壹壹舉例了.212尿素型化合物將胺做成尿素型化合物加以保護比將氨基做成氨基甲酸酯加以保護較為少見。在合成磺胺時， 用N , N′2二苯基尿素作為原料, 可代替苯胺的酰基衍生物。近年來常采用哌啶羰基保護組氨酸中咪唑環上的N2H 鍵。這個保護基的用途在於, 它可以提高含組氨酸的較大肽類的溶解度, 並對酸水解、氫解以及對合成肽類常用的其它試劑都比較穩定, 還可用N2氯甲酰哌啶在無水吡啶中於65 ℃時引進哌啶羰基， 並可經肼處理除去之。
N′2對甲苯磺酰胺羰基衍生物（R1R2NCONHSO2C6H42P2CH3） 也是尿素型衍生物, 由氨基酸與異氰酸對甲苯磺酰酯制得, 收率20 %~80 % ， 用醇類裂解(95 %EtOH 水溶液， n2PrOH 或n2BuOH , 100 ℃， 1h ， 收率95 ％） 。它對於稀堿、酸(HBr/ HOAc 或冷的CF3COOH) 以及肼都是穩定的 。3形成N2烷基衍生物的保護法用烷基保護氨基主要是用芐基或三苯甲基, 這些基團特別是三苯甲基的空間位阻作用對氨基可以起到很好的保護作用， 並且很容易除去。311芐基衍生物單和雙芐基衍生物通常是用胺和芐氯在堿存在下進行制備。用選擇性的催化加氫法可將雙芐基變成單芐基衍生物， 壹級胺的芐叉衍生物進行部分氫化反應是壹個制備烷基芐基胺或芳香芐胺的常用方法。用芐胺進行親核取代反應, 可引入壹個氨基(保護形式) , 然後在反應後期去掉芐基.合成維生物H (生物素biotion) 中就是用上述類似方法制備了壹個關鍵中間體.化學家們研究了各種取代的芐基和有關的基團在催化加氫時脫去的難易， 發現對位取代基更不容易進行氫解， 而二苯甲基、12和22萘甲基以及92芴基等均不如芐基穩定.312三苯甲基衍生物三苯甲基衍生物如單芐基衍生物壹樣， 可用三苯甲基溴化物或氯代物在堿性存在下與胺進行反應制備， 也可用催化劑加氫還原脫掉; 三苯甲基與芐基不同在於, 它可以在溫和的酸性條件下脫去， 這方面雙2 (對甲氧基苯基) 2甲基有類似情況， 單2對甲氧基代三苯甲基則對酸更不穩定。在肽的合成和青黴素的合成中用三苯甲基保護α2氨基酸是很有價值的。由於其體積大， 不僅可保護氨基， 還可對氨基的α2位基團有壹定的保護作用。313烯丙基衍生物烯丙基胺用於保護咪唑環上的N2H 鍵。在K2CO3 存在下腺嘌呤和62羥基嘌呤與烯丙基溴在N , N2二甲基乙酰胺中可得92烯丙基衍生物, 而在堿性條件下， 可將保護基氧化除去。
4形成C = N 鍵保護氨基酮或醛與壹級胺反應生成甲亞胺, 通稱Schiff 堿。如果是芳香胺, 則有時稱縮苯胺（Anil) 。由芳香醛、酮和脂肪酮形成的Schiff 堿是穩定的, 但脂肪醛與胺形成的Schiff 堿, 往往發生羥醛縮合反應而不適用於作保護基。由於芳亞甲基衍生物容易形成而且穩定, 因此是應用最廣的保護方法。烷基化後可以生成不穩定的季銨鹽， 由此可得到收率高的純二級胺.α2氨基酸酯容易形成苯亞甲基衍生物, 但從遊離酸形成的衍生物是不穩定的。當醛基的鄰位有羥基存在時， 由於形成氫鍵而使衍生物更加穩定。芳香亞甲基可以在極其溫和的酸性條件下進行水解脫去， 且在反應過程中不致發生消旋。可是, 由於在某些情況下偶合不成功， 致使該方法在應用中有壹定的局限性.L2賴氨酸中的α2氨基可生成穩定的單苯亞甲基衍生物，利用這壹現象可以制備L2賴氨酸的α2芐氧羰基氨基衍生物。5質子化反應和熬合反應對氨基的保護511質子化反應從理論上講， 對氨基最簡單的保護方法是使氨基完全質子化, 即占據氮原子上的孤電子對, 以阻止取代反應的發生, 但實際上在使氨基完全質子化所需的酸性條件下， 可以進行的合成反應很少, 所以, 這種方法僅曾用於防止氨基的氧化.然而遊離胺在濃硫酸中低溫（約0 ℃) 進行硝化時, 則不必先酰化, 因其質子化作用已足以保護氨基不致被氧化。氨基質子化後使芳香環的活潑性減弱, 還改變取代反應的定位效應。例如2 , 22二氨基取代苯在硫酸中硝化時得到42硝基衍生物， 但是用二氨基的雙酰化物（如丁酰胺) 進行硝化時， 卻主要得到32和52位硝基取代物。也可用形成季銨鹽的方法來保護氨基.季銨鹽通常用於氧化反應中保護叔胺.上述反應條件能夠在羥基或酚基的存在下， 由伯、仲、叔胺(包括氨基酸) 形成季銨鹽 。512螯合反應壹個與質子化相似而有效的保護方法是， 利用氮原子上的孤電子對形成熬合物,例如α2和β2氨基酸可與過渡金屬形成穩定的配合物。應用絡氨酸銅配合物, 苯乙酰化反應只在酚基上發生, 不在氨基上發生反應.二元氨基酸也可選擇地只在壹個氨基上進行酰化反應。復合物用硫化氫處理很容易得到酰化物。
6用含磷有機物保護氨基611二烷基磷酰基作為氨基保護基［46] .在合成肽時， 用磷酰基作為氨基保護基， 對堿較穩定， 對酸則敏感易脫去， 可與芐氧羰基媲美。例如由O， O2二烷基2N2取代苯乙基磷酰胺3a～c 合成了N , N2二烷基磷酰基2N2取代苯乙基甘氨酸衍生物4a~e , 在Lewis 酸催化下成功地進行了Freidel2Crafts 反應得到相應的分子內環化產物苯並232氮雜環庚酮212衍生物， 並在溫和條件下脫保護基。在合成苯並232氮雜環庚酮類(6a 、6b) 化合物時， 以二異丙基磷酰基作為氨基保護基, 具有易除去、不脫羰的優點, 這是磺酰基、烷氧羰基所不及的, 在壹般有機合成中作為氨基保護基是大有潛力的。612亞磷酸二乙酯作為α2氨基酸中α2氨基的保護基［48 ］目前在多肽合成中常用的α2氨基保護基大多屬於烷氧羰基型（R2O2CO2） , 如BOC、Z、PMZ 等, 這些保護基對堿穩定對酸敏感, 易於在酸性條件下脫除， 但相應的試劑在制備時需使用劇毒的光氣， 這無論對實驗室制備或工業生產都會帶來很多不便, 因此, 需要尋找能替代它們的價廉易得、穩定且低毒的新α2氨基保護試劑.以亞磷酸二乙酯為試劑， 由引入O , O’2二乙基磷酰基(DEPP） 作為α2氨基酸的α2氨基保護基, 采用相轉移催化法不僅合成了N2 (DEPP) 2α2氨基酸甲酯衍生物， 還合成了含有遊離羥基的N2 (DEPP) 2α2氨基酸, 並由疊氮法制得了兩種模型二肽.對壹些DEPP 保護的氨基酸衍生物作了在酸、堿及水合肼中穩定性的研究， 用4 mol/ L HCL及TFA 作了脫保護基條件的試驗。在各項考察的基礎上， 對亞磷酸二乙酯作為α2氨基酸的α2氨基保護試劑在肽合成上應用的可行性作評價。亞磷酸二乙酯制備簡單、低廉、低毒且相當穩定， 試驗表明， 用它作試劑在溫和條件下不僅能與α2氨基酸酯類反應生成N2DEPP 衍生物, 而且還能使α2氨基酸四烷銨鹽N2DEPP 化， 然後較易得到N2DEPP2α2氨基酸.這N2DEPP2衍生物在堿中穩定， 通常在弱酸性條件下也很穩定。雖然在2mol/ L NaOH 和85 ％水合肼中觀察到有微弱副反應發生， 但它不是保護基的脫除反應。用DEPP2氨基酸衍生物合成的兩種模型二肽, 無論在氨基酸分析上， 還是在層析行為上都與標準二肽相同， 這說明以亞磷酸二乙酯為試劑引入DEPP 為α2氨基酸的α2氨基保護基是行之有效的， 可用於肽的合成。然而以DEPP 為α2氨基酸的α2氨基保護基雖然在試劑方面有其優越性， 但DEPP 保護基也有不可忽視的缺點 , 這項工作還有待於進壹步研究。
總之， 氨基的保護方法和保護基都很多， 上面介紹的是比較重要而又實用的方法和基團。化學家們至今還在尋求有關更好的方法及更有效的保護基, 研究工作仍在繼續.氨基保護在有機合成中的應用將會越來越廣泛.1C B Reese。 Tetrahedron , 1978 ， 34 ： 31432V Amarnath and A D Broom。 Chem Rev ， 1977 ， 77 ： 1833R S Goody and R T Walker. Tetrahedron Lett , 1967 ， 2894C B Reese. Tetrahedron ， 1978 ， 34 : 3143～31795T O Thomas. Tetrahedron Letters , 1967 , 3356KOkawa and S Hase。 Bull Chem Soc Japan , 1963 ， 36 : 7547J C Sheehan and D D H Yang。 J Am Chem Soc , 1985 ， 80 : 11548M Waki and TMeienhofer。 J Org Chem ， 1977 ， 42 ： 20199F M F Chen and N L Benoiton ， Synthesis , 1979 ， 70910K Hofmann , E Stutz , G Spuhler ， et al。 J Amer Chem Soc , 1960 ， 82 : 372711T S Meek. S Minkowitz ， and M M Miller , J Org Chem ， 1959 ， 24 : 13912A Galat. Ind and Eng Chem ， 1944 , 36 : 19213GLosse and W Zonnchen. Annalen , 1960 ， 636 ： 140
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氨基保護方法
氨基保護方法
胺類化合物對氧化和取代等反應都很敏感,為了使分子其它部位進行反應時氨基保持不變，通常需要用易於脫去的基團對氨基進行保護。例如,在肽和蛋白質的合成中常用氨基甲酸酯法保護氨基，而在生物堿及核苷酸的合成中用酰胺法保護含氮堿基。化學家們在肽的合成領域內,對已知保護基的相對優劣進行了比較並在繼續尋找更有效的新保護基。除了肽的合成外,這些保護基在其它方面也有很多重要應用.
下面介紹保護氨基的壹些主要方法和基團。
第 1 頁
1形成酰胺法
將胺變成取代酰胺是壹個簡便而應用非常廣泛的氨基保護法。單酰基往往足以保護壹級胺的氨基，使其在氧化、烷基化等反應中保持不變,但更完全的保護則是與二元酸形成的環狀雙酰化衍生物。常用的簡單酰胺類化合物其穩定性大小順序為甲酰基<乙酰基< 苯甲酰基.
酰胺易於從胺和酰氯或酸酐制備,並且比較穩定，傳統上是通過在強酸性或堿性溶液中加熱來實現保護基的脫除.由於若幹基質，包括肽類、核苷酸和氨基糖，對這類脫除條件不穩定,故又研究出了壹些其他脫除方法，其中有甲酰衍生物的還原法,甲酰基以及對羥苯基丙酰基衍生物的氧化法，苯酰基和對羥苯基丙酰基衍生物的電解法，鹵代酰基、乙酰代乙酰基以及鄰硝基、氨基、偶氮基或芐基衍生物等“輔助脫除法”，等等。
第 2 頁
為了保護氨基,已經制備了很多N2酰基衍生物,上述的簡單酰胺最常用，鹵代乙酰基衍生物也常用。這些化合物對於溫和的酸水解反應的活性隨取代程度的增加而增加:乙酰基〈 氯代乙酰基〈 二氯乙酰基〈 三氯乙酰基< 三氟乙酰基。此外，在核苷酸合成的磷酸化反應中,胞嘧啶、腺嘌呤和鳥嘌呤中的氨基是分別由對甲氧苯酰基、苯酰基和異丁酰或甲基丁酰基予以保護的,這些保護基是通過氨解脫除的.另外，伯胺能以酰胺的形式加以保護，這就防止了活化的N2乙酰氨基酸經過內酯中間體發生外消旋化。
第 3 頁
111甲酰衍生物
胺類化合物很容易進行甲酰化反應，常常僅用胺和98 %的甲酸制備。甲酸乙酸酐也是壹個有用的甲酰化試劑。對於某些容易發生消旋化的氨基酸可用甲酸和N ,N′2雙環己基碳二亞胺(DCC) 在0 ℃時進行甲酰化反應,也可用酯類進行氨解。
甲酰胺類是相當穩定的化合物，因此廣泛應用於肽的合成。甲酰基的脫除也有很多方法,氧化或還原法脫酰反應均可被采用。N2甲酰衍生物用15 %過氧化氫水溶液處理，可以順利地進行氧化脫解。用氫化鈉在二甲氧基乙烷中回流可以代替用酸或堿水解去除酰基。
第 4 頁
112乙酰基及其衍生物
胺類化合物的乙酰化或取代乙酰衍生物是用酰氯、酸酐進行酰化或在二環己基碳二亞胺(DCC） 或焦亞磷酸四乙基酯存在下，直接與酸綜合加以制備，有時也可用酯或硫酯氨解的方法;制備乙酰胺另壹好的方法是用胺和乙烯酮〔15〕或異丙烯乙酸酯反應。如果用雙烯酮〔17〕反應,則得到的是乙酰乙酰基衍生物。
用乙酰基保護氨基比用其他保護基要多。由於它比甲酰基更穩定，因此，在進行親電取代、硝化、鹵代等反應時常選擇乙酰基來保護芳香胺。乙酰胺丙二酸酯也可用於合成α2氨基酸,但在脫乙酰基時所需的酸或堿性條件，可使分子內其他部位受影響.在脫去氨基糖上的乙酰基時,也可用肼解反應代替堿性水溶液。
第 5 頁
近年來用鹵代乙酰基尤其是三氟乙酰基保護N —H 鍵越來越得到重視,這個保護基可在溫和的堿性條件下水解去掉，如用氨水、堿性離子交換樹脂等,肽類上的三氯乙酰或三氟乙酰均可用硼氫化鈉還原去掉。三氟乙酰基不僅用於肽的合成，而且也用於氨基糖類的保護。
在甾體、苷類合成中也有壹些應用三氟乙酰基的重要實例,它既可以保護甾體上的氨基，也可以保護糖上的氨基。