“妹子”最早在古籍中出現時，並不是以壹個詞的形式。《禮記·喪大記》：“既正屍，子坐於東方，卿大夫父兄子姓立於東方，有司庶士哭於堂下北面；夫人坐於西方，內命婦姑姊妹子姓立於西方，外命婦率外宗哭於堂上北面。 ”這裏“妹”與“子”完全是分離的，兩者並無聯系。
“妹子”獨立成詞，較早見於《敦煌變文集》：“妹子雖不端嚴，手頭裁縫最巧。 ”這裏的“妹子”則作“妹妹”的含義解。宋代以後產生的白話小說，沿用了“妹子”這壹詞語，側面反映了宋元以後口語中“妹子”的使用頻率不低。《三言二拍》、《西遊記》等名著中，均多次使用“妹子”壹詞。
某些人認為“妹子”壹詞出自《三國演義》第六十六回劉備“孫權既以妹嫁我，卻乘我不在荊州，竟將妹子潛地取去，情理難容！”壹語，這是不正確的，首先，口語文化中的“妹子”壹詞如“辣妹子”等，其出現時間難以考證，未必晚於三國成書的元末明初時期；其次，此語中的“妹子”單純指的是孫權之妹，並無其他意義。