明治8年（1875年）2月24日：正七位；
明治8年（1875年）10月24日：正六位；
明治9年（1876年）8月2日：從五位；
明治14年（1881年）11月28日：正五位；
明治15年（1882年）6月17日：勛三等；
1884年（明治17年）9月30日：從四位；
明治21年（1888年）2月17日：從三位；
明治21年（1888年）5月29日：勛二等；
明治22年（1889年）3月5日：勛壹等瑞寶章；
明治22年（1889年）11月25日：大日本帝國憲法發布紀念章；
明治23年（1890年）7月29日：正三位；
明治28年（1895年）1月7日：子爵。
1876年（明治9年）在撰寫的《憲法意見控》中指出，現時制定的憲法與聖德太子的十七條憲法內容不同，同時也質疑歐美諸國的法律制度。後來受小野梓的《國憲泛論》的啟發，深感國典研究對於政治的必要性，與小中村清矩、落合直文、增田於信等國文學者交流，在小中村義象（池邊義象）的協助下研究《古事記》、《日本書紀》以下之六國史、《令義解》、《古語拾遺》、《萬葉集》、《類聚國史》、《延喜式》、《職原鈔》、《大日本史》、《新論》等國典。
明治14年（1881年）3月，在左大臣兼元老院議長有棲川宮熾仁親王的要求下，首席參議大隈重信和太政官大書記官矢野文雄提出《憲法意見書》。5月下旬，巖倉具視在審閱意見書後秘密找來井上毅，命其對意見書進行研究。井上毅指摘福澤諭吉的《民情壹新》的國憲私見與大隈意見書的相似性，反對采用英國式的憲法制度。同年6月，井上毅在外務省的德國法律顧問羅斯勒和莫塞的協助下，完成了《欽定憲法考》、《憲法意見第壹》、《憲法綱領》的調查報告，主張漸進主義和普魯士型國家構想。井上毅將以普魯士憲法為藍本的憲法意見書和對大隈意見書的反駁書遞交巖倉具視，並依此為巖倉起草了《大綱領》。主要內容包括：采用欽定憲法的體制；帝位的繼承根據“皇室的憲則”而定；天皇的統帥權及其他大權等等。這些基本的構思在後來頒布的《大日本帝國憲法》中得到了貫徹實施。 明治14年6月30日，井上毅拜訪伊藤博文提出排除大隈的方案。同年7月2日，井上毅致信伊藤博文，稱：“時事漸現變局、安危之機實在今日、後日即風雨震雷交至之日，犧牲生命尚不能挽回、應在今日或壹舉手間運動轉化之，仰願明公放卻織芥之瑣事，成就戊辰以來九韌之大業於壹蕢，若今日將此委以幺麼無識之徒，局面粗成之後，以進退爭此已不可救。明公如果真自進處丘陵之勢，占上流必爭之位置、擔當盡瘁賢慮之時，如（井上毅）之劣劣小生此節誌願期必死之微力度此難關”。在這封信中，井上毅力勸伊藤博文抓住時機，爭奪憲法制定權。為此，他將做好必死準備全力支持伊藤。為了敦促伊藤博文的決心，他表示這件大事如果落入他人之手自己就將返回熊本故裏。伊藤也就是在井上的全力支持下於同日致信巖倉具視，指大隈重信的意見書為“激進論”，為表明與大隈的政見不同，他還以辭職、分裂內閣為口實表白心跡。由此，采納普魯士流憲法意見的巖倉選定了伊藤作為憲法制定者。
以後，井上毅為排斥大隈積極開展多數派的工作，他首先拜訪了在宮島療養的井上馨，後者對於排斥大隈和普魯士式憲法的早期制定論者的態度驟變，井上毅委托他說服伊藤。接著是成功遊說了薩摩閥的松方正義，並通過他做黑田清隆、西鄉從道等薩摩派巨頭的工作。明治14年7月5日，巖倉具視將井上毅的憲法意見書作為自己的憲政意見上奏天皇。
在那之後，北海道開拓使出售官產事件被曝光，新聞媒體對此事進行報道，並揭露薩摩派政治家官商勾結的醜聞，壹時間輿論嘩然。此間，社會上出現了大隈重信有意將北海道官產出售事件泄露給報界，“三菱的巖崎彌太郎提供資金、福澤諭吉撰寫憲法草案、大隈重信聯合民權家圖謀壹舉顛覆政府，閣僚名薄業已出爐”的謠傳，此即“大隈陰謀說”。由於“大隈陰謀說”廣泛散布，大隈重信受到了政府中以伊藤博文為中心的薩長藩閥和以佐佐木高行為中心的中正派的攻擊，最終導致大隈壹派勢力被驅逐。同年10月，大隈重信被罷免，大隈·福澤壹系的官僚人馬被從政府內肅清，此即“明治十四年政變”。伊藤博文聯合薩長系官僚及皇室公卿壹舉排斥了最大政敵大隈重信，樹立以薩長同盟為中心的藩閥政權體制。由此可見，“大隈陰謀說”是以伊藤博文為首的薩長藩閥為搞垮大隈派，而根據壹些有爭議的所謂“事實”強加在大隈頭上的莫須有的罪名。在明治十四年政變，井上毅從推波助瀾、出謀劃策再到奔走串聯，無疑扮演了策劃者的角色。 明治十四年政變後，井上毅作為伊藤博文的智囊活躍於政界。參與起草了明治15年（1882年）發布的軍人敕諭。明治19年（1886年）在伊藤博文領導下，井上毅與伊東巳代治、金子堅太郎***同起草《大日本帝國憲法》和《皇室典範》。
明治19年（1886年）末至明治20年（1887年）初，井上毅攜同小中村義象遊歷相模國和房總半島，在登鹿野山時，小中村啟示他從《古事記》上註意《シラス》和《ウシハク》的區別，以後著力研究《シラス》的統治理念。明治政府最大的課題是日本的近代化，要實現這壹點，廢除列強各國強加的不平等條約是前提。井上毅會見了古斯塔夫·布瓦索納德（法國法學家、明治政府法律顧問），論及外務大臣井上馨的不平等條約改正案，其主要內容是：1、以開放內地為代價，恢復裁判權。2、設置外國法官為多數的混合裁判所。3、以泰西主義為楷模，制定刑法、民法、商法和民事訴訟法等，並將其英文版告知列強，以便其審查法典內容。以此來作為廢除治外法權的代價。布瓦索納德首先表示強烈反對，他認為任用外國法官且設置以其為多數的混合裁判所，以及將各種法律案告知外國政府等決定都會使日本受制於外國，侵犯了日本立法權和司法權的獨立性。“條約改正外交”在日本社會更是遭到了國民的強烈反對，釀成民情不安。明治20年（1887年）12月，山縣有朋提議伊藤博文強力推動《保安條例》，因為政府即使努力制定憲法，但與國會的沖突仍將不可避免，將造成憲法的空文化，並以辭職相威脅。這將處於憲法草創階段的第1次伊藤內閣置於危機之中，伊藤博文極力慰留。條約改正問題則隨著井上馨的辭職而了結。
井上毅重視教育，參與制定《高等學校令》，改革教育體制。為適應日本產業革命的需要，積極提倡振興和普及實業教育（職業教育）。主持制定《實業補習學校規程》、《徒弟學校規程》、《工業教員養成規程》、《簡易農學校規程》和《實業教育國庫補助法》等教育文件，為日本實業教育的發展奠定了基礎。