1916年畢業於唐山工業專門學校土木系。次年獲美國康奈爾大學土木專業碩士學位。1921年獲美國加裏基理工學院工學博士學位。回國後，曾任交通大學唐山學校教授、東南大學工科主任、河海工科大學校長、北洋工學院院長、杭州錢塘江橋工程處處長、交通大學唐山工學院院長、國民黨政府交通部橋梁設計工程處處長。建國後，歷任交通大學校長，鐵道部鐵道研究所所長、鐵道科學研究院院長，中國科協第二屆副主席、名譽主席，北京市科協主席，中國科學院技術科學部委員，中國土木工程學會第三屆理事長，九三學社第五至七屆中國際橋梁及結構工程協會高級會員，國際土力學及基礎工程協會會員。1982年被美國國家科學院授予外籍院士稱號。1933年領導設計、修建杭州錢塘江大橋。1959年參與人民大會堂結構審查工作。
茅以升從小好學上進，善於獨立思考。他10歲那年，過端午節，家鄉舉行龍舟比賽，看比賽的人都站在文德橋上，由於人太多把橋壓塌了，砸死、淹死不少人。這壹不幸事件沈重地壓在茅以升心裏。他暗下決心：長大了壹定要造出最結實的橋。從此，茅以升只要看到橋，不管它是石橋還是木橋，他總是從橋面到橋柱看個夠。茅以升上學讀書後，從書本上看到有關橋的文章、段落，就把它抄在本子上，遇到有關橋的圖畫就剪貼起來，時間長了，足足積攢了厚厚的幾大本子。
茅以升中學畢業後，先考入唐山工業專門學校土木系。1916年畢業後，由唐山路礦以第壹名的成績，被清華學堂官費保送留美，成為研究生，9月起程到美國康奈爾大學報到。誰知該校註冊處主任傲慢地說：“中國唐山這個學校從來沒有聽說過，必須經過考試，合格後才能註冊”。經過考試後，茅以升的成績極佳，便給他註冊為橋梁專業研究生。從此以後，唐山路礦學堂畢業生保送到美國康奈爾大學作研究生的，特許不再經過考試這壹關了。茅以升於1917年獲康奈爾大學研究院專業碩士學位，1919年獲美國加利基理工學院工學博士學位。博士論文題為《橋梁力學第二應力》，這篇論文，在當時具有世界水平，因而榮獲加利基理工學院頒發的金質研究獎章。1919年12月，24歲的茅以升毅然回國，在交通大學唐山學校任教授。茅以升說：“回顧我的讀書生活，這14年的努力，好比造橋，為我壹生事業建造了堅實的橋墩。”茅以升學成回國後，先後任唐山工業專門學校教授，南京東南大學工科教授兼主任，河海工科大學校長，天津北洋工學院院長兼教授，江蘇省水利局局長，交通部中國橋梁公司總經理兼總工程師，北方中國交通大學校長等職。
茅以升想：中國的大川大河上，已有壹些大橋了，但都是外國人造的：濟南黃河大橋是德國人修的，蚌埠淮河大橋是美國人修的，哈爾濱松花江大橋是俄國（現俄羅斯）人修的，雲南河口人字橋是法國人修的，沈陽渾河大橋是日本人修的……錢塘江大橋，我們中國人要自己修，證明我們中國人有能力修好這座現代化大橋，外國人能幹的，我們中國人也能幹，我們不比別人無能。就這樣茅以升對錢塘江大橋開始了總體設計。
1933年至1937年，茅以升任錢塘江大橋工程處處長，主持修建我國第壹座公路鐵路兼用的現代化大橋———“錢塘江大橋”。他采用“射水法”、“沈箱法”、“浮遠法”等，解決了建橋中的壹個個技術難題。從此，茅以升的足跡遍布大江南北，他的名字和新建的大橋壹起留在祖國各地。經過5年的努力，茅以升終於將現代化的錢塘江大橋建成。
1955年至1957年，茅以升又任武漢長江大橋技術顧問委員會主任委員，他又接受修建我國第壹個跨越長江的大橋———武漢長江大橋的任務。1955年9月，大橋正式開工，到1957年9月25日建成，比原計劃提前兩年。1957年10月15日，武漢長江大橋舉行落成典禮。茅以升設計這座大橋，是鐵路公路兩用的雙層鋼桁梁橋。上層為公路橋，寬22.5米，其中車行道寬18米；下層為鐵路橋，寬18米。正橋長1155.5米，連同兩端公路引橋，總長1670.4米。大橋將京漢鐵路和粵漢鐵路銜接起來，成為我國貫穿南北的交通大動脈，並把武漢三鎮聯成壹體，確保了我國南北地區鐵路和公路網聯成壹體。
1958年在北京修建人民大會堂時，周恩來總理在審查工程設計時指出：“要有茅以升的簽名來保證。”黨和國家領導人對茅以升非常信任，茅以升也對黨的工作極端負責，他對人民大會堂的結構設計作了全面審查核算，最後簽了名。
茅以升壹生學橋、造橋、寫橋。他在中外報刊發表文章200余篇。主持編寫了《中國古橋技術史》及《中國橋梁———古代至今代》（有日、英、法、德、西班牙五種文本）。著有《錢塘江橋》、《武漢長江大橋》、《茅以升科普創作選集》（壹、二）、《茅以升文集》等。
茅以升，自1954年起當選為壹至五屆全國政協委員、全國人民代表大會代表、人大常委會委員。1987年10月，茅以升光榮地加入中國***產黨。茅以升為我國和世界橋梁建築事業做出了卓越的貢獻。1989年11月12日病逝。