312國道是斜著從東南壹路通向西北。312國道的東部起點與318國道相同，都是始於上海市黃浦區，終點是新疆伊犁州霍爾果斯市，途經江蘇、安徽、河南、湖北、陜西、寧夏、甘肅，壹***跨越9個省、自治區、直轄市，全長4967千米，其長度僅次於318國道。
312國道起點是上海市黃浦區人民廣場，然後往西北方向奔著蘇南的“三駕馬車”蘇州、無錫、常州而去，之後穿過鎮江到達江蘇省會南京市。
312國道從南京出來，進入安徽省滁州市，然後壹路向西到達安徽省會合肥，離開合肥後進入安徽省六安市境內，沿著大別山北麓往西北行進，抵達河南省信陽市，出信陽後，312國道有很小壹段路程是經過湖北省隨州市的地界。然後沿著桐柏山向西北方向經過桐柏縣直接插入南陽盆地，到達河南省南陽市。