至德二年（公元757年），安慶緒殺死安祿山後，派汴州刺史尹子奇統兵30萬攻睢陽（今河南商丘市睢陽區西南）。睢陽太守許遠向張巡求援。張、南引兵自寧陵向睢陽進發，攻破叛軍防線與睢陽守軍會合。後尹子奇披掛上陣，被南壹箭射中左眼。為守住睢陽，張遣南先向屯兵彭城（今徐州）的禦使大夫許叔冀求援，但許無動於衷，南置罵而歸。隨率精騎三十突圍至臨淮（今江蘇盱眙北）向禦史大夫賀蘭進明求救。南見其不肯出兵，便進前壹步說：“睢陽與臨淮近在咫尺，兩地相依為存，若睢陽失守，臨淮危在旦日，請大夫三思。”賀蘭見南是難得將才，便想留於身邊，於是設宴款待。南含淚道：“南霽雲來時，睢陽的人不食月余日矣。雲雖然想獨食，義不忍。雖食且不下咽。”說著，拔出佩刀自斷中指。然賀蘭仍不語，南說：“主帥之命不能完成，叛兵不能掃平，國家不得安寧，請留此指以示人之心，歸報主帥，與城池***存亡。”隨上馬而辭。臨出城怒弓會射佛塔，箭入半箭。並誓曰：“叛軍平定後，必殺進明，此箭乃我誌也！”。 在睢陽返城途中，被叛軍發現，經壹場血戰，才進了睢陽城內。城內絕糧，“茶紙既盡，遂食馬；馬盡，羅雀掘鼠”，張巡將自己愛妾對著三軍將士殺掉，給將士們食用。將士們皆聲淚俱下，不忍心吃，張巡強令將士吃下。[1] 尹子奇用雲梯攻城，城頭上的守軍已餓到無法拉弓。
是年十月，睢陽陷落，張巡、南霽雲被虜。叛軍尹子奇勸南投降，南稟稟正氣，大聲說：“男子漢大丈夫，不可向不義者屈服，寧掉頭顱垂青史，不留罵名在人間。”昂首挺胸英勇就義。後人曾有詩雲：灑血睢陽誰笑癡？故鄉粗豆靡窮期；李唐社稷今何在？不及將軍尚有祠！