裴仁基早期在隋文帝身邊做侍衛,後來隋文帝出兵攻打陳朝和吐谷渾等,裴仁基自請出征,立下赫赫戰功,被封為儀同,後來被封到漢王楊諒王府為侍衛。
隋文帝去世之後,隋煬帝楊廣做了皇帝,楊諒十分不滿,因此有反叛之心。裴仁基知道後,多次苦苦相勸,但是楊諒不聽,執意出征。後來裴仁基因為阻止楊諒反叛,被關押進大牢之中。
楊諒反叛被鎮壓後,隋煬帝得知裴仁基所為,對裴仁基大加誇獎,並升裴仁基為護軍。蠻賊向思多反叛,裴仁基跟隨李景出征,後因立下戰功升任銀青光祿大夫。
裴仁基後來又先後參加對吐谷渾和__的作戰,由銀青光祿大夫升為金紫光祿大夫到左光祿大夫。隋煬帝好大喜功,發動對高麗的作戰。裴仁基跟隨隋煬帝遠征高麗,升光祿大夫。
大業十二年,隋煬帝巡幸江都。程咬金等人在瓦崗起義,由李密帶領占據洛口,堵住了隋煬帝北歸的道路。
朝廷任命裴仁基為河南道討捕大使,據守虎牢以抵抗李密。裴仁基率領士兵與李密死死對抗,期間俘虜殺死了不少李密的人馬。同時己方士兵也十分疲勞,作戰越來越不順心。
為鼓舞士氣,也為了獎勵士兵,裴仁基將戰爭所得的壹些戰略物資,全部都分給下方將士,作為獎賞。但是當時身為監軍禦史的蕭懷靜並不同意,士兵們因此對蕭懷靜多有怨恨。犯了眾怒,蕭懷靜總不能全都給處罰了,所以他就此恨上了提出這個想法的裴仁基。
在此後的多次作戰之中,蕭懷靜經常向朝廷彈劾裴仁基,說了裴仁基的不少壞話。盡管裴仁基沒有被處罰,但是在朝廷裏的處境卻越加不好。
後來在洛口倉城之戰時,裴仁基誤期未到,被蕭懷靜抓住把柄。壹邊害怕被李密打敗,壹邊又害怕朝廷治罪,裴仁基陷入兩難。
李密得知之後,就派人去勸說裴仁基投降。裴仁基認為自己繼續待在隋朝是沒有好下場的,因此就順勢投了李密,加入瓦崗寨陣營。
裴仁基加入瓦崗陣營之後,受到李密重用,封為上柱國、絳郡公。裴仁基壹來就殺死蕭懷靜,立下大功。後來裴仁基又參加了多次戰役,包括對王世充的作戰,裴仁基戰功赫赫。
武德九年的時候,王世充走投無路,決定破釜沈舟,準備與李密決壹死戰。李密接到邀戰書,前往詢問裴仁基的意見。
裴仁基認為王世充將所有精銳部隊帶出,前來決戰,那麽洛陽定然十分空虛,如果能虛晃壹槍,將大部分兵力派去收復洛陽,壹定能大有收獲。
李密沒有聽從裴仁基的建議,與王世充決壹死戰,結果戰敗逃亡。裴仁基被王世充部隊俘虜,後被王世充封為禮部尚書。
裴仁基的兒子裴行儼也隨父親壹同降服王世充,王世充對他們十分禮遇,將侄女嫁給了裴行儼。但是隨著父子兩人的功績越大,王世充越發不安心,後來起了猜忌和殺心。
裴仁基知道了這個消息後,心中十分不安,最後走上了暗殺王世充的道路。可惜最後失敗了,裴仁基被捕,被處以死刑。