崇禎十二年，經過三年的準備和恢復，李自成再次遭到調兵進攻。轉戰陜甘豫，在河南李自成殺了明朝的萬王安。成功地與當地農民軍領袖會師，部隊人數發展到幾十萬。李自成率軍連戰後，攻克益陽，成就盧氏。在李自成用兵的過程中，先後有許多有識之士加入，如對李自成有重要影響的牛金星、李巖等，都在這壹時期加入了李自成的起義軍，並迅速成為心腹謀士。後來，李自成采納了李巖的建議，提出了“均田白食”、“見王不收糧”的口號。李自成的起義軍得到了勞苦大眾的壹致支持。崇禎十四年春，李自成配合城內守軍攻取洛陽，又殺了朱、極為震怒。很快，李自成率領他的軍隊包圍了開封。幾經失敗後，他搬到了鄧州，並殺死了明朝總督傅宗龍。崇禎十五年，李自成、羅汝才率二十萬大軍包圍開封，激戰二十余日，未能攻克，但李攻破河南襄城，活捉了明朝總督、明朝農民軍首領。然後他們征服了周琛，加入了當地的農民軍，第三次回到了開封。先殲滅突襲城池的明軍三營，再連破鄭州、滎陽、上蔡，清剿開封周邊的明軍據點。杜明丁士瑞奇和總兵左良玉率領10多萬師進入朱仙鎮。李自成繼續以部分兵力攻城，帶領主力占領朱仙鎮有利地形迎擊明軍，大獲全勝，俘虜數萬明軍人。崇禎十六年正月，李自成攻克襄陽，提出“三年不征，壹人不殺”的口號，李自成被譽為奉天元帥，崇尚仁義。隨後，李自成采用謀士顧俊恩的計謀，制定了先取關中，後攻山西，再取北京的作戰策略。他親自率軍北上河南，在汝州之戰中殲滅明軍四萬余人，並迫使孫傳庭逃離陜西。乘勢追擊，殲滅鎮守潼關的明軍，殺死孫傳庭，占領潼關、Xi安等地。當即分兵追擊明軍殘部，連下延安、漢中、榆林等城鎮。
崇禎十七年正月，李自成建立大順政權，國號永昌。李自成稱大順王，改Xi安為西京。然後李自成率軍過黃河，攻打山西，攻克太原。接著，李自成兵分兩路，壹路由劉芳亮將軍率領攻打河北，壹路由劉宗敏將軍率領主力北上寧武關，對北京進行迂回圍攻
李自成攻陷北京後，開始被勝利沖昏頭腦。這些農民出身的叛軍將領認為，攻占北京，除掉明朝皇帝，他們就大功告成，可以獨享天下了。李自成、劉宗敏等人也開始修建宮殿，搜羅美女，追逐明朝官員。他們沒有及時追擊江南數十萬明軍，也沒有理會全副武裝的山海關連長吳三桂。起初，李自成想擁有吳三桂。但吳三桂的父親吳襄卻在義軍將領追悼的過程中自殺。令他難以忍受的是，他心愛的妃子陳圓圓被義軍首領劉宗敏搶走了。壹怒之下，吳三桂向清朝多爾袞投降，打開城門，領兵入關。4月13日，李自成率十萬大軍討伐吳三桂。兩軍在山海關前交戰。真是壹場惡戰！只見狂風大作，飛沙走石遮天蔽日。李自成的大順軍和吳三桂的軍隊在沙地上展開了血戰。此刻，金鼓聲和喊聲傳到了數百裏之外。在層層農民軍的包圍下，吳三桂率軍沖向右翼，拼死壹戰。雙方激戰了大半天，到了下午，吳三桂幾乎招架不住了。就在他筋疲力盡，快要崩潰的時候。多爾袞的八旗鐵騎突然從山石間走了出來。大順軍雖然英勇作戰，但與清軍苦戰半天。但最終還是在兩軍圍攻下敗下陣來。劉宗敏將軍被箭射傷了，數萬士兵陣亡。李自成被迫急退，清軍乘勝追擊，乘勝追擊。他追出40多英裏，得到了無數的糧草和馬匹。
山海關戰爭後，李自成回到北京。由於主力傷亡慘重，李自成不得不做出棄京退守關中的戰略決策。29日，李自成在太和殿稱帝。次日，領兵出京，西進，據關中抵禦清軍。十月，多爾袞率軍入關，順治帝定丁燕京後，立即出動八旗進攻，鎮壓李自成。為了徹底消滅李自成的幾十萬大軍，多爾袞命英王阿濟格為靖遠將軍，率領八萬Xi大軍討要李自成。當即命令河南太子多多引兵鎮壓。
在清軍和明軍的合擊下，李自成的大順軍節節敗退。壹直退到陜西潼關，潼關戰役，大順軍再次失利，被迫撤出陜西，轉戰河南、湖北。準備奪取東南作為反清基地，但清軍壓著大順軍。南明政權的明軍也進攻大順軍。結果李自成在湖北武昌、陽新、江西九江接連敗退，向東之路被切斷。
後來李自成率軍到了九宮山，便失去了蹤跡。幾十萬大順軍也蒸發了，突然消失了。後人對李自成的最終結局提出了許多不同的看法。
最有代表性的壹種說法是，李自成在九宮山被地主團襲擊致死。這壹說法的主要依據是清代靖遠將軍阿濟格給朝廷的報告，以及南明湖南兵部尚書何騰蛟給王堂的報告。阿濟格的報告說：“李自成將士盡力，只帶了二十個親信，奔進九宮山。被村民圍攻，無法逃脫，自縊而亡。”他派人去驗屍，但屍體已經腐爛，無法辨認。何騰蛟給王堂的報告還說，他的壹個將軍李自成在九宮山下被斬首，結果丟了腦袋。但這兩種說法似乎都有很多疑點，很難讓人相信。因為李自成是“虎不賞，十道之師不征”的軍事奇才，不僅勇猛，而且足智多謀。他的生死對於清朝或南明統治者來說是壹個非常重要的問題。但是，阿齊格和何騰蛟的報道存在歧義。阿濟格的報告說李自成的屍體“難以辨認”，而賀騰蛟的報告說屍體是無頭的。也就是說，兩位將軍都沒有親眼看到死去的人是李自成。但根據別人的報告，假設這是李自成，就急忙到折子上領賞。特別值得壹提的是，李自成退守湖湘時，手下有40余萬兵馬，駐守九宮山的至少有數萬人，絕不是報紙上宣稱的只有20個親信。再說，如果李自成真的被殺了，他的幾十萬大軍怎麽可能放過？九宮山能平靜嗎？但是，其實當時的九宮山很平靜，那幾十萬大軍也很平靜。也就是說，李自成被殺的九宮山，說的要麽是兩位將軍為了邀功而做的，要麽是李自成及其部下故意施放的煙幕彈。用李自成的死作為拖延戰術。壹方面可以打消南明對這支軍隊的敵意；另壹方面也可以減輕清軍對他的打擊。以便在時機成熟時東山再起。
還有壹種流行的說法是，李自成並沒有死，而是在嘉善寺出家了。最早記載於《澧州誌林》年的這段話，說的是李自成戰敗後並未死去，而是去了湖南石門的甲山寺出家，法名馮天瑜。後來這個人去了嘉善寺。壹個七十多歲的老和尚還記得嘉善寺的往事，告訴他順治初年奉天玉和尚進過寺，聲音聽起來像是西北人。他還在寺廟裏。他親眼看到了李自成的畫像。1981年，石門甲山寺發現馮天瑜和尚墓。經檢驗，壹個瓷壇中的遺骸與李自成的身材相似。墓中隨葬品與李自成故裏陜西省米脂縣相同。此後，考古人員在嘉善寺加蓋了鳳田玉的石龜和銅牌。“福”和“聖旨”這兩個字是皇帝的專用名詞，所以可以看出，這塊奉天玉很可能就是當了皇帝的李自成。但是，有人不同意這種說法。他們認為，奉天玉僧墓等文物的發現，只能說明石門嘉善寺有壹個奉天玉僧，並不能證明奉天玉僧就是李自成。李自成生前左眼被箭射瞎，但《澧州誌林》中描述的李自成畫像眼睛明亮，與事實不符。李自成在嘉善寺出家尚待商榷。
最近有人對李自成的生死提出了更新的看法，說李自成戰敗後沒有出家，也沒有死在九宮山。而是搬到了粵北樂昌的金城山。在這裏，他繼續與清朝作戰。後來被叛徒打傷，死在馬背上。
當然，以上三種說法都有各自的道理，但都是壹家之見，並沒有定論。真相可能永遠不會被理解。