並不是李斯與呂不韋不和，而是嬴政與呂不韋不和，李斯審時度勢選擇了站在嬴政壹邊。
李斯原是楚國上蔡人，初為郡小吏，不甘於碌碌無為，便投到荀況門下去學“帝王之術”，企望能夠學以致用，以自己的才智學識輔助有為的君王成就帝業而出人頭地。
李斯曾以“廁中鼠”與“倉中鼠”比喻，前者食汙穢之物，而人犬壹近則恐懼四散，後者安然食倉中之積粟，既無風吹日曬之苦，又無人犬驚擾之優。壹個人能否成為賢者，關鍵在於“自處”的環境如何，即能否替自己找到壹個合適的生存環境。李斯從師學習的目的便是為日後“自處”於好的環境打基礎。學成之後，便向其師告辭西入鹹陽，向秦王遊說，推行自己的帝王之術。
李斯入秦那年(前247)，正好秦國莊襄王病死，秦王政(秦始皇)即位。李斯初為相國呂不韋門下的舍人，因得到呂的信任，被薦為郎官，由此得以當面向秦王進說。
面對少年氣盛的秦王政，李斯進獻利用“萬世之壹時”的時機，“滅諸侯，成帝業，為天下壹統”的大計，深得秦王的重視，並因此任為長史，直接參與謀劃吞並六國事宜。
此後，李斯的仕途也曾兩度遭遇危機。第壹次呂不韋罷相治罪事，與呂不韋有牽連的人都受影響，而曾經為呂不韋舍人的李斯，卻意外地未受到牽連，度過了壹次仕途危機。另壹次是韓國人鄭國以修渠為名在秦的間諜行為被發現後，秦宗室貴族乘機攻擊客卿並建議逐客，李斯在被逐之列，這是壹次較大的仕途危機。李斯不甘淪為“廁中鼠”和“不肖”之輩，以《諫逐客書》說服了秦王。秦王派人壹直追到驪邑，李斯得以重返鹹陽，繼續實踐其政治理想。
李斯能渡過仕途危機，既是統壹事業的大局把他的政治命運同秦王連在了壹起的緣故，也是他為改變“廁中鼠”命運而努力的結果。他與呂不韋的不和也是基於此而考慮的。
李斯由侍從秦王的郎官升為長吏，後又由郎官晉升為客卿、並官至廷尉，為秦王出謀劃策，並實施離間各國君臣之計，以配合武力消滅六國。李斯為秦的統壹做出了重大貢獻。為其日後位極人臣奠定了基礎。