19 世紀中葉，美國日益加強其對外侵略活動，從第十任總統約翰·泰勒到第十三任總統菲爾莫爾都奉行擴張政策，皮爾斯在競選總統時也宣稱他要執行“強有力的”對外政策。上臺後，他在西半球的壹個主要目標是古巴。
1854 年8 月，他乘英國和法國陷入克裏米亞戰爭、西班牙面臨經濟困難之機，令美國駐上述三國的公使在比利時的奧斯但德會商獲得古巴問題，他們在10月18 日發表宣言，提出美國要向西班牙購買古巴，並威脅說：如果西班牙政府拒絕，美國將以武力奪取。這種蠻橫的恫嚇，遭到了歐洲國家和美國人民的反對。皮爾斯因為擔心歐洲各大國與美為敵，也因為要應付國內的堪薩斯內戰危機，最後不得不作收斂。
皮爾斯政府不僅想攫取古巴，而且還想進壹步打入中美洲。1855 年下半年，美國冒險主義者威廉·沃克利用尼加拉瓜國內的政治鬥爭，推翻尼加拉瓜的合法政府，並於次年自立為尼加拉瓜總統。美國南方的奴隸主集團企圖乘機吞並尼加拉瓜，使它作為壹個蓄奴州加入美國，因此大力支持沃克，皮爾斯與南方奴隸主伉瀣壹氣，竟於1856 年5 月14 日接見了沃克派到華盛頓的密使。這壹行動無異於承認沃克政權是尼加拉瓜的合法政府。可是這個強盜政權不久就被當地人民推翻了。
皮爾斯還繼承了他的前任們向太平洋擴張的傳統。他壹上臺就指示海軍少將馬休·佩裏繼續執行前總統菲爾莫爾“打開日本大門”的命令。佩裏於1853年7 月率領艦隊抵達日本，然後又到中國進行偵察。 1854 年佩裏脅迫日本正式簽訂了條約，同意向美國敞開大門。佩裏回到美國後向皮爾斯建議以武力占領琉球和奪取中國的臺灣，作為美國向遠東擴張海上勢力的第壹步。
1853 年中國太平天國農民革命軍建都南京後，皮爾斯政府與英、法政府宣布了所謂“中立政策”，同時在中立幌於下進行間諜活動。美國專使馬沙利偕英、法公使赴南京偵察。馬沙利窺察後得出結論：太平天國決不可能承認不平等條約，美國必須支持清政府，包括支持它對太平天國進行武裝鎮壓。
馬沙利於1854 年3 月回國。皮爾斯又任命麥克蓮為駐華專使。麥克蓮稟承皮爾斯的命令，策動了帝國主義國家奪取中國關稅主權的罪惡活動。 1854 年3 月，依照麥克蓮的提議，英、法、美三國駐上海的領事聯合設立壹個新海關，攫取了中國關稅權。接著美派領事到滬片面宣告蘇州河以北地方為美租界。同年11 月初，麥克蓮親自與英國公使壹起率艦隊北上白河，脅迫清政府修改望廈條約。
1855 年底，皮爾斯任命侵華老手巴駕為駐華專使。巴駕曾屢次建議美國用武力侵略中國。皮爾斯政府認為中國太大，美國壹國難以得逞，因此傾向於和英、法勾結起來。於是皮爾斯訓令巴駕協同英、法公使進壹步向清政府提出修改望廈條約。巴駕還向皮爾斯提出了美國與英、法合作侵華的具體主張：如清廷不同意“修約”，法國就占領朝鮮，英國占領舟山群島，美國占領臺灣。1857 年美國在香港海面的艦隊曾派兵至臺灣，企圖用武力占領臺灣，建立傀儡“獨立國”，以便作為侵略中國和朝鮮的基地。 1858 年6 月18 日清廷終於被迫同美國簽訂了又壹不平等條約——《中美天津條約》。此外，皮爾斯還曾為吞並夏威夷而積極活動。