1856年九月，太平天國內部矛盾激化，天京爆發內訌。東王楊秀清本人及其兩萬部下被韋昌輝全部殺死。石達開聞訊趕回京，因不滿韋昌輝的行為將其嚴懲。
隨後韋昌輝懷恨在心，想要找機會殺死石達開。翼王迫於無奈逃回安慶。起兵回京，逼迫洪秀全處死韋昌輝。
因為石達開有著過人的政治才能，因此被滿朝文武愛戴。但是天王洪秀全見石深得人心，對石百般破壞。
為了避免再次內訌，1857年5月石達開只好離京避難。先後轉戰浙江、江西、湖南、廣西、貴州、雲南、四川等地。
1863年5月石到達大渡河，石下令多背船筏，翌日渡河。但當晚天降大雨，河水暴漲，無法渡河。三日後，清軍追來，石達開眼見逃不了便想要強渡河。但多次強渡失敗，糧草也已經所剩無幾。後石達開為了手下幾千軍士的性命決心以自己的性命換他們的性命便投降了。
但還是有2000軍士被殘忍的殺死。
1863年6月27日，石達開在成都受審，被判以淩遲處死，石在受刑時，被割100多刀，但他從始至終默不作聲。石達開的凜然正氣和堅強意誌使周圍的清軍以及百姓震驚，觀者無不感嘆“奇男子”。