1、付費模式：Office是壹次性購買永久許可證的傳統模式，而Microsoft365則是基於訂閱的服務，需要持續付費。
2、軟件組成：Office只包含桌面版本的Word、Excel、PowerPoint辦公軟件。而Microsoft365除了這些桌面版，還包括在線版Office應用、雲存儲空間OneDrive、電子郵件Exchange服務。
3、升級方式：Office壹次購買後只能在發布新版本時再次購買升級。而Microsoft365訂閱期間會自動獲得最新版本的升級。
4、Microsoft365是微軟建基於MicrosoftOffice辦公室套件的雲端辦公室方案，包括免費的線上OfficeOnline、線上會議SkypeforBusiness、管理信件的OutlookWebApp、建立小組溝通網站的SharePointOnline。在2017年7月11日舉行的Inspire年度合作夥伴大會上，微軟首席執行官薩提亞·納德拉發布了Microsoft365，它包含了Office365、Windows10和企業移動性+安全性（EnterpriseMobility+Security）套件，為企業用戶提供壹套完整且智能的安全解決方案，從而實現予力員工的目標。