第壹次世界大戰爆發，袁世凱要求德國把侵占的山東半島權益交還中國，遭拒。當時美國註意力已轉移至歐洲，而英國則希望日本能成為在其遠東的盟友，日本於是在8月23日對德宣戰，出兵占領了德國在中國的勢力範圍——山東半島。1914年11月18日，中國 *** 向日本 *** 提出了日本軍從中國撤軍的要求。1915年1月7日，中國 *** 再次向日本 *** 提出撤軍要求。
1915年1月18日，日本駐中國公使日置益從日本返回中國，繞過外交部長陸徵祥，以“回任所拜見大總統”為由，請求與袁世凱直接密談。在密談中，日置益向袁世凱直接提出了二十壹條要求，並要求中國對此絕對保密。
1915年1月至4月期間，北洋 *** 外交部壹方面同日本談判，壹方面暗中逐步將條約的部分內容向報界泄露，希望獲得英美兩國支持抗衡日本。當美、英、法三國駐日大使向日本 *** 提出質詢時，日本外務省既不便公然抵賴，又不敢全部公開，於是只承認了第壹、二號的11條。2月9日，日本外相加藤高明又向美國駐日大使格思類承認了第三、四號的存在，卻對性質最惡劣的第五號七條加以隱瞞。在美方越來越嚴厲的追問下，加藤高明才於同月21日向格思類承認了第五號的存在，但辯稱這只是日本的“希望”而非要求。
2月2日，中日代表在外交部迎賓館開始極端秘密的會談，中方代表是外交部長陸徵祥和次長曹汝霖。中國的談判代表多次拒絕《二十壹條》中的部分內容，並向社會各界透漏日本之無理要求，以期國際社會幹涉此案，並喚起國內輿論討伐日本，迫使日本讓步。國內民眾反對《二十壹條》的呼聲日漸高漲，日本則以武力威脅中國。
4月10日中日第二十壹次會議，中國拒絕第五號要求。4月17日，中日第二十四次會議，中國不允將東蒙與南滿並論，會議停頓。4月26日，日本代表提出最後修正案，做出壹些小讓步。5月1日中國方面提出修正案，仍堅持自己的立場，於是日本 *** 刪削了對中國最為不利的第五號要求。
5月6日，袁世凱在《大總統袁世凱致各省電》中稱：中國沿海港灣、島嶼不可讓與或租於他國、聘用日本顧問、中日合辦警察、軍械等為‘其制我死命最要之點’。在我國不宜因此決裂，蹂躪全局。但應盡心竭力，能挽救壹分，即收回壹分之權利。
日本 *** 終於惱羞成怒於5月7日向袁世凱 *** 發出最後通牒，限5月9日下午6點前答復，否則將執行必要之手段。
此時的日本擺出大戰壹場的姿態，軍艦在渤海壹帶遊弋，山東、奉天兵力增加，關東 *** ，日僑紛紛回國。5月8日袁世凱召集 *** 要員開會，袁世凱認為日本已收回對中國最為不利的第五號各條款，其他條款已非亡國條件，他在 *** 春藕齋召開特別會議，英國駐華公使朱爾典也在這天中午前往外交部找陸征祥談話。
他說：“中國已經面臨生死存亡的嚴重關頭。我到中國40年，和大總統有30年的交情，今天不能不趕過來說幾句真摯的話。最後通牒只能回答是或否，沒有討價還價的余地。此時歐洲各國無暇東顧，中國 *** 除接受日本條件外，別無自全之道。”美國駐華公使芮恩施也勸告袁 *** “應避免與日本發生正面沖突”。
5月8日下午，袁世凱召集各部部長，宣布接受“二十壹條”的部分要求。
5月9日23時，北洋 *** 沒有等到預期的外援，以“國力未充，難以兵戎相見”為由，對外宣布接受二十壹條中壹至四號的部分要求。5月25日，在北京簽署《關於山東省之條約》、《關於南滿洲及東部內蒙古之條約》及13件換文，總稱《中日民四條約》，與《二十壹條》原案比較，中國損失相較於原案已盡可能減小到最低程度。
消息傳出，舉國震怒。簽約當天，湖南學生彭超留下 *** ，憤然投江自殺。北京二十萬人到中央公園（今北京中山公園） *** ，捐款壹百萬元“救國基金”。全國省教育會聯合會（又名全國教育聯合會）要求全國各級學校以每年5月9日為國恥紀念日，稱為“五九國恥”。
中國雖然參加第壹次世界大戰並為戰勝國，在巴黎和會中提出廢除外國在華勢力範圍、撤退外國在華駐軍等7項要求，希望取消日本強加的“二十壹條”及換文陳述書，但列強紛紛拒絕，並簽署將德國在中國山東權益轉讓給日本，此事成為五四運動之導火線。
該條約部分內容由於影響到其他國家在華利益，第壹次世界大戰結束後，部分條款在1922年華盛頓會議上被廢除。1922年5月11日，美國國務卿布賴恩致電日本和中國 *** ，稱“不能承認……有損於中華民國的政治或領土完整、或有損關於中國的國際政策（即門戶開放政策）的任何協定或承諾”。此即之後數十年當中，美國對華政策中的核心——“不承認主義”方針。
此後《民四條約》內容不斷被改寫，直至1945年日本在第二次世界大戰中失敗後徹底廢除。