水西土司勢力的強盛，引起明朝地方官吏的猜忌。十六年，明貴州都指揮使馬煜(壹作馬曄)，欲邀邊功，借故裸撻奢香進行挑釁，準備征伐。奢香以國家統壹安定為重，翌年晉京控告，並願效力開發西鄙，世世保境。明太祖朱元璋乃召回馬煜治罪，封賜奢香。於是她乃率眾開通了東自偏橋(今貴州施秉)西達烏撒(今貴州威寧)等地的驛道，立龍場九驛，進壹步密切了水西與中央王朝的聯系，且使偏僻的黔西北地區逐漸得到開發。明廷定每歲輸賦三萬石。明末萬歷、天啟、崇禎間，四川永寧宣撫使奢崇明叛亂，攻占重慶、遵義，水西宣慰同知安邦彥誘挾宣慰使安位響應，攻占畢節、安順、貴陽及雲南沾益(今宣威)，殺明貴州巡撫王三善。明王朝調聚川、滇、黔大兵進軍水西，奢崇明、安邦彥戰死，安位因年幼得免，被迫獻水外(鴨池河以東)六目歸降。明遂改貴州宣慰司為水西宣慰司，仍以安位為宣慰使，並規定其不得幹預軍民兩政，安氏轄區和勢力大為縮小。
清初，水西宣慰使安坤納款請附，並屢助清兵剿滅踞守水西的明軍余部，對清王朝統壹西南起了很大作用。不久由於清平西王吳三桂蓄謀擴大勢力，與雲貴總督楊茂勛勾結，誣奏安坤謀反，迫使其起兵反清。吳三桂乘機出兵水西，擒斬安坤。並奏請廢水西宣慰司，改設大定(今大方)、黔西(原水西)、平遠(今織金)、威寧(原烏撤)四府。康熙十二年(1678)，吳三桂反，安坤遺腹子聖祖得彜族各部支持，在威寧起兵，助清兵平叛，先後收復大定、黔西、遵義各地，安聖祖得復任水西宣慰使。三十七年聖祖病死，乏嗣襲職，清政府乘機改土歸流，至此，水西土司在黔西北的統治結束。