《十二猴子》根據1995年布魯斯-威利斯主演的同名電影改編
，是壹部和《抗爭》（Defiance）、《統治》（Dominion）類似的「後末世」（post-apocalyptic）題材劇集——這也是Syfy新總裁最鐘情的題材，他上任後開發的所有常規劇集清壹色是這種題材。原版電影的劇情描述為：（豆瓣電影）公元2035年，人類被12只猴子軍研制的壹種病毒侵襲，大部分人類都在這場病毒災難中死亡，只有少數人僥幸逃生，但也只能在陰暗的地下，茍且偷生。科學家們決定派人穿越時光回到1996年追查12只猴子軍的來歷。囚徒詹姆斯-科爾（布魯斯-威利斯）被挑選為誌願者。陰差陽錯，科爾回到了1990年，當他向當時的人們描述未來的那場大災難時，被當作精神病捉了起來並被醫生凱瑟琳-雪莉（瑪德琳-斯通）診斷為精神分裂癥。科爾在病友病友傑弗裏-戈因斯幫助下逃脫，回到了未來。因為沒查清12只猴子軍的來歷，科爾再次被派回了1996年。科爾這次發現了12只猴子軍的起源地在費城，他找到了醫生凱瑟琳，二人壹起展開了追查12只猴子軍的冒險之旅。
在本劇中，Aaron Stanford扮演時間旅行者Cole。未來世界大部分人口死於壹種神秘的病毒，Cole奉命穿越時間來到現代尋找病毒的起源。Amanda Schull扮演聰明的女醫生Cassandra Railly，被迫拋棄自己的理想生活加入Cole揭發超級陰謀的任務（盡管她很不情願）。Noah Bean扮演Cassandra Railly的情人Aaron，壹名政治策略家。當Cole出現之後，他們的關系面臨嚴峻挑戰。Aaron試圖保護Cassandra，但他卻卷入了壹場可能引發世界末日的陰謀。Zeljko Ivanek扮演風險投資家、慈善家LeLand Frost，他出資贊助了多項高科技生物研究。他表面上樂善好施，個性迷人，實際上卻有著不可告人的目的，他的行為可能導致人類滅絕。Kirk Acevedo扮演Cole最親密的朋友Ramse。他對Cole非常忠誠，幫助Cole在人類瀕臨毀滅的時候（病毒災難爆發後）生存下去。當Cole穿越時間去拯救人類，Ramse留在後方工作，他對Cole成功完成任務至關重要。Emily Hampshire扮演Jennifer Goines。在1995年的電影版中這個角色是男性（名叫Jeffrey Goines），當時由布拉德-皮特扮演。本劇中的Jennifer是壹個危險的、不穩定的精神病人（入院前曾是壹個激進的動物權利保護者），她的大腦中可能隱藏著與十二猴子的秘密有關的關鍵線索，但沒人能解開那些秘密。Tom Noonan扮演壹個本劇獨創的角色，是壹個神秘的壞蛋。他相當於十二猴子軍的「代言人」，處在所有陰謀的中心。Lyriq Bent扮演Henri醫生，在病毒學領域是數壹數二的專家。Todd Stashwick扮演2043年以劫掠為生的匪幫「The West 7」的領袖Deacon，狡猾殘忍。他給自己的追隨者們灌輸「適者生存」的思想，並領導他們焚毀政府建立的最後幾個隔離區。Demore Barnes扮演Whitney，是2043年美國軍隊僅存的戰士之壹。他負責保護「時間旅行中心」，這裏隱藏著人類生存下去的最後希望——「碎片計劃」（Project Splinter）。Romina D’Ugo扮演真正意義上的「幸存者」Max，她在末日瘟疫爆發之後出生並長大，對之前的世界毫不知情。
2013年，James Cole（Aaron Stanford）將Cassandra “Cassie” Railly（Amanda Schull）劫為人質。James激動地詢問Cassie她幾乎聽不懂的問題，還聲稱自己是時間旅行者。James要求Cassie幫助他阻止壹場毀滅未來人類世界的瘟疫。為了證實自己的說法，他拿出壹塊表——和Cassie戴的表壹模壹樣，但更古老，已經不能戴了。James劃傷了Cassie的表，結果相同的劃痕立刻出現在他從未來帶來的表上。James警告說：如果破壞歷史，未來也將隨之改變。Cassie將信將疑，但她首先要阻止警方的調查。Cassie的男友（Noah Bean）在James綁架她時報了警。警察射傷了James，James告訴Cassie「妳知道去哪裏找我……就在兩年後的今天」。隨後他從Cassie眼前消失。