公元前4000年代末，蘇美爾人創造了高度發達的文明。公元前3000年代初，蘇美爾城邦林立，爭霸戰爭此起彼伏。公元前3000年代中後期，阿卡德人乘蘇美爾城邦混戰之機，異軍突起，統壹了巴比倫尼亞的大部分地區。阿卡德王國統治僅僅百余年後便為東方的庫提人所滅。在反抗庫提人統治的過程中，蘇美爾城邦得到復興，建立了烏爾第三王朝，控制了巴比倫尼亞大部分地區。公元前3000年代末，在從西方湧入的阿摩利人的壓力下，烏爾第三王朝解體，阿摩利人在兩河流域建立了許多國家。巴比倫王國在混戰中異軍突起，於公元前18世紀壹度統壹了巴比倫尼亞地區。公元前16世紀初，巴比倫王國滅亡，加喜特人入主巴比倫尼亞地區，但巴比倫尼亞王朝的聲威已大不如前。就在巴比倫尼亞王朝衰落之際，歷經數次沈浮的亞述趁機崛起。公元前13世紀起，亞述逐步統壹兩河流域北部地區，並與巴比倫進行爭霸戰爭，至公元前7世紀初亞述帝國正式吞並巴比倫尼亞，建立了囊括西亞大部和埃及北部的大帝國。依靠軍事征服建立的亞述帝國統治並不穩固，在公元前7世紀末為迦勒底人建立的新巴比倫王國取代。新巴比倫王國命運多蹇，公元前539年為波斯所滅。波斯帝國滅亡後，希臘人、羅馬人和阿拉伯人相繼入主西亞，兩河流域淪為外來民族的附庸。