正德十六年（1521年），明武宗駕崩，因武宗無子嗣，所以由內閣首輔楊廷和根據“皇明祖訓”尋找皇位繼承人，而武宗唯壹弟弟朱厚煒幼年夭折，於是上推至武宗父明孝宗壹輩。孝宗兩名兄長皆早逝無子嗣，四弟興王朱雖已死，但有二子，興王長子（朱厚熙）已死，遂以“兄終弟及”的原則立次子朱厚為嗣，即明世宗。
明世宗朱厚是明憲宗第四子興獻王朱次子，是明孝宗之侄，明武宗之堂弟，明武宗正德二年生，母興王妃蔣氏。正德十六年（1521年），明武宗駕崩，無子嗣，內閣首輔吏部尚書、武英殿大學士楊廷和定策，援引《皇明祖訓》，征在服喪的興國世子朱厚先就任興王，然後入朝即位，改元“嘉靖”，是為明世宗。
明世宗即位之初，頗有作為，他說:“今天下諸司官員，比舊過多。我太祖初無許多，後來增添冗濫，以致百姓艱窘，日甚壹日。”下令革除先朝蠹政，誅殺明武宗時期的佞臣錢寧和江彬，“禦近侍甚嚴，有罪撻之至死，或陳屍示戒”，裁革錦衣衛三萬余人，節用寬民;不過明世宗為了祭祀生父興獻王的問題，與楊廷和等朝臣引發嚴重沖突，即大禮議事件。
明世宗是壹個頗具爭議的皇帝，有人說他英明神武堪比明太祖朱元璋，也有人說他昏庸無能，癡迷於煉丹。但是，不能否認，明世宗在他最初登基的幾年確實是有所作為的，即便是後期常年癡於修道，他也並沒有完全不理會朝政。世宗打擊舊朝臣和皇族、勛戚勢力，總攬內外大政，皇權高度集中，他還重視內閣作用，註意裁抑宦官權力。
但與此同時，他日漸腐朽，不僅濫用民力大事營建，而且迷信方士，尊尚道教。“壬寅宮變”之後，他被嚇得失魂落魄，躲在西苑，設醺煉丹，迷信幾個道士的邪說，養生修道。二十余年不敢回大內，置朝政於不顧，使貪贓枉法的首輔嚴嵩橫行亂政20年，形成北方蒙古侵擾不斷，有識的官員不能為國出力，甚至慘遭屠戮，另在宮內外興建大量宮殿廟宇，加重百姓的負擔，使得國家財政危機愈益深重。
由於長期服用丹藥，嘉靖皇帝不光身體越來越差，而且脾氣越來越壞，許多大臣動輒被殺頭或廷杖，人人自危，嘉靖皇帝為了修煉，又大肆建造宮殿，國庫極度空虛。嘉靖四十五年十二月，這位醮齋皇帝走完了他的人生道路，嘉靖四十五年（1566年）十二月十四日，朱厚卒於乾清宮，年60歲。謚欽天履道英毅聖神宣文廣武洪仁大孝肅皇帝，廟號世宗，葬北京昌平永陵。