第壹次出使
前139年 (漢建元四年)，張騫率100多誌願人員，出使西域的大月氏國，打算與月氏人結盟來對付匈奴人。三十多年前，匈奴人曾斬殺月氏王，月氏部落被迫放棄甘肅，穿過茫茫戈壁沙漠，遷往遙遠的康居。
張騫等人從隴西(今甘肅)往媯水(今阿姆河壹帶，前蘇聯烏茲別克***和國)流域出發，中途遭匈奴俘虜，當時匈奴的首領單於沒有照例殺掉他們，而是將他們秘密監禁起來，還讓張騫娶了匈奴夫人，甚至還生了幾個小孩。但張騫並沒有忘記自己的使節身份，始終保留著使節的象征——“漢節”，等待完成漢武帝交付他們使命。
前129年，張騫和隨從堂邑父兩人逃出了匈奴的控制，取道車師國 (今新疆吐魯番盆地)，進入焉耆，接著沿塔裏木河西行，經龜茲國 (今新疆庫車東)、疏勒國 (今新疆喀什)等地，翻越蔥嶺，到達大宛 (Ferghana，今費爾幹納盆地)，這裏，離他們出發地有6000公裏之遙。在這裏，他們看到了汗血馬，大宛國王歡迎中國的使節，並派人做向導，幫助張騫等人到達了月氏人所在地——媯水流域 (烏滸水，Oxus)的康居 (今巴爾喀什湖和鹹海之間)，這裏土地肥沃，民眾生活安樂，月氏人無意聯合漢朝來對付宿敵匈奴。張騫在附近的大夏國看到了"邛竹杖"、"蜀布" (都是中國四川的特產)，當地人稱這些來自"身毒" (印度)。
前128年 (漢元朔元年)，張騫啟程回國，此時他已經搜集了絲綢之路腹地的大量資料，包括大宛、大夏 (巴克特裏亞)、康居 (索格狄亞納)等。為避免再次被匈奴俘虜，張騫繞遠路從蔥嶺、沿昆侖山北麓而行，經莎車、於闐 (今新疆和田)、鄯善 (今新疆若羌)，但不幸又被匈奴擒獲。
前126年，匈奴單於死去，張騫乘機帶著堂邑父以及匈奴妻子逃脫，終於回到了中國。100多人的使團，生還的只有兩人，漢武帝封張騫為太中大夫，堂邑父為奉使君。
張騫開拓的這壹條路線，也就是今日的絲路中線，主要在天山南麓。
第二次出使
前119年，漢武帝命張騫為中郎將，再度出使西域，執行聯合烏孫以"斷匈奴右臂"的外交政策，隨行人員約300，牛羊以萬計，絲綢、漆器、玉器和銅器等貴重物品成千上萬。張騫平安抵達伊犁盆地的烏孫國，烏孫王昆莫歡迎張騫的來訪，並收下了豐厚的禮物，但當時烏孫國已經分裂，而且烏孫人對漢朝還不了解，所以張騫並沒有得到滿意的答復。此後，張騫派遣副使，對烏孫周邊地區大宛、康居、大月氏、安息、身毒、於闐、扜彌 (今新疆於田克裏雅河東)等進行外交活動。
前115年 (漢元鼎2年)，張騫啟程回國，並帶著數十位來漢朝探路的烏孫國使者，以及數十匹烏孫良馬。張騫被封為"大行" ，位列九卿。隔年 (前114年)，張騫去世。漢武帝為了紀念他，將日後奉派往西域的使節都改稱為博望侯。