美洲草原野牛由於其體型關系，並受到同住野牛群的保護，除了人類外，它們很少有令其受威脅的敵人。美洲野牛的野生天敵主要是灰狼和有毒的響尾蛇。尤其是幼齡的美洲野牛，會受到狼群在冬季的攻擊，而響尾蛇會咬傷牛的腳踝，這種傷害對於小牛有時是致命的。即使灰熊和狼群會攻擊剛出生的或年幼的小牛，但也只是在嚴冬，因為那時候野牛無法消耗能量去保護那些離群的野牛。雖然狼群也能擊敗壹頭野牛，但壹般都要有7只狼以上才能做到，不過狼很多時候都會敗給野牛。
列入《世界自然保護聯盟》（IUCN）ver3.1：2008年哺乳綱紅色名錄——近危（NT）。