楊廷和生於天順三年九月十九日（1459年10月15日） ，其父楊春，曾任行人司司正、湖廣提學僉事。
成化七年（1471年），楊廷和鄉試中舉，時年十二歲。成化十四年（1478年），楊廷和中進士，時年僅十九歲。選任為翰林院庶吉士。告假回鄉娶妻，回朝以後任翰林檢討。楊廷和風度翩翩，性格安靜慎重，所作文章明白暢達，很有法度。他喜歡考究史事、民間疾苦、邊防戰事和所有正統著作，他才能優裕，有至首輔的聲望。 正德二年（1507年），楊廷和由詹事府入閣為東閣大學士，專掌誥命起草。因在講筵上指責寵臣而得罪權宦劉瑾，劉瑾就傳令讓他任南京吏部左侍郎。五月，升為南京戶部尚書。八月，被召回京，升文淵閣大學士，參與朝廷的機密大事。
正德三年（1508年），加官少保兼太子太保。此時，劉瑾摘取《大明會典》中的小差錯，扣下楊廷和與大學士李東陽的二級俸祿。不久因為撰寫《孝宗實錄》的成功被歸還原來的俸祿。正德四年（1509年），楊廷和又加官光祿大夫、柱國，升任吏部尚書、武英殿大學士。
當時劉瑾愈加專橫，而焦芳、張彩依附作惡。楊廷和與首輔李東陽兩人只能從中委曲求全，稍作補救。 主詞條：寘鐇之亂、劉六劉七起義 正德五年（1510年），安化王朱寘鐇叛亂，以誅殺劉瑾為旗號。楊廷和起草赦免反罪的詔書，並請提拔邊將仇鉞，以便於瓦解亂黨。仇鉞果然活捉朱寘鐇。同年，張永揭發劉瑾的罪行，劉瑾伏誅，楊廷和等便論功晉升，任少傅兼太子太傅、謹身殿大學士，武宗任命他的壹個兒子為中書舍人。
同年十月，流民劉六、劉七等發動起義，楊壹清推舉馬中錫前往討伐。楊廷和認為他是文人，無法勝任。但因他已經出發，無法制止，其後果然無功。楊廷和請將馬中錫逮捕下獄，由陸完接任，斬殺受賄縱敵的參將桑玉。後又采納學士陳霽的建議，征調各路邊防部隊討伐河南的農民軍趙鐩等，又推薦彭澤為總制。三年後，起義平息，武宗論功擬用楊廷和壹子為錦衣衛千戶。楊廷和推辭，武宗特加其為少師、太子太師、華蓋殿大學士。 正德七年（1512年），李東陽致仕歸鄉，楊廷和接任內閣首輔。
張永誅除劉瑾後日益驕滿，他捉了壹名臂上刺龍的男子作為大功，援用以太監劉永誠之例，企圖得封侯爵。楊廷和說：“劉永誠的侄兒劉聚是因為戰功才封為伯，連及劉永誠，也不是他自己受的封賞。”張永這才罷休。彭澤將要西討鄢本恕時向楊廷和問計，楊廷和說：“憑妳的才幹，平賊不是難事，該防備的是太早班師。”彭澤後來擊殺鄢本恕等，立即班師，而叛軍余部又紛紛聚集，無法壓制。彭澤已經動身又留了下來，這才感嘆道：“楊公的先見之明，我比不上呀。”
乾清宮發生災害，楊廷和請武宗避居側殿，下罪己詔，並求大臣上書直言。借此機會，他和同僚們壹起上書，勸武宗早朝，用膳以後，要親自到祖廟舉行祭祀，對兩宮太後要更加孝敬，勤於每天的經筵講習。又當面建議廣開言路，了解下情，收還邊疆亢兵，革除侵害百姓的宮市，關閉皇家商店，放出宮內的僧人，減少修建的工程，裁削織造的項目，***十多條，都很切中時要。但武宗沒有看奏疏。
不久，楊廷和因父親去世請奔喪回家，武宗不許。經多次請求才得到允許，武宗派宦官護送他回鄉。不久又召他出來，楊廷和多次上書推辭，才得獲準。閣臣能為父母完全守喪（喪期三年），從楊廷和開始。
喪期結束後，楊廷和就應詔入朝。武宗當時正在宣府打獵，派使者回賜楊廷和羊肉、美酒、銀幣。楊廷和上書致謝，並請武宗回京，武宗未予答復。楊廷和又與大學士蔣冕騎馬到居庸關，想親自到塞外請求。武宗已命宦官谷大用把守關門，他們只好回來。武宗命令在他回京時大臣要自做旗帳歡迎，楊廷和拒絕，武宗又派使臣告知自己的意思，楊廷和堅決不聽，這才作罷。
當楊廷和執政時，武宗長期不理朝政，放心大膽地在大同、宣府、延綏間遊玩，朝廷大事多有缺失。楊廷和未嘗不勸，但武宗壹概不聽。楊廷和也無法堅持己意，不停地上奏，因此心情憂郁，很不滿意，幾次稱病求退，都未獲允許。宦官谷大用、魏彬、張雄及其義子錢寧、江彬等人，非常放肆、專橫。楊廷和雖然沒被他們壓服，但也無法對其有所制裁，他自己也只能稍稍自安於位。
正德十四年（1519年），禦史蕭淮告發寧王朱宸濠謀反，錢寧等人還包庇他，攻擊蕭淮挑撥離間。楊廷和請仿效宣宗當年告誡趙王朱高燧的舊例，派遣親近大臣帶前往告誡，並收回其衛隊，但使者還沒到朱宸濠就已起兵叛亂。武宗想率兵親征，楊廷和等竭力勸阻。武宗竟自封官職，化名朱壽，統率京軍和各路邊防軍南下討，命廷和與大學士毛紀駐京防護。後因為乾清、坤寧兩宮工程完畢，武宗開恩封賞，擬登用楊廷和壹子為錦衣衛副千戶，楊廷和推辭。當時楊廷和本應起草大將軍南征的敕諭，但他不肯起草，武宗心裏很惱火。等到他推薦南京吏部尚書劉春辦理東閣中誥命起草壹事時，武宗就以楊廷和偏護本鄉人為理由，嚴厲批評了他。楊廷和上書謝罪，並請罷免自己，武宗不許。少師梁儲等請連自己壹齊罷免，也未獲準。楊廷和正稱病不朝，武宗就傳旨南下。
武宗南下以後，兩次改定元旦。楊廷和把持朝政，很註意鎮靜、沈穩，為朝野上下所佩服。前後數十次上疏請求武宗回京，武宗都不理睬，回師後後又在通州停下。楊廷和等列舉舊例，請武宗還京，在宮內殿上接受獻俘，然後將朱宸濠等正法，而武宗已患病，急令楊廷和等前往通州聽命，就在行宮裏殺朱宸濠等，然後武宗才回到京城。 正德十六年（1521年）正月，武宗在郊祀時吐血，被馬上拉回宮中，壹月後病情加重。當時武宗無子，司禮中官魏彬等到內閣說，太醫已無能為力，請拿出萬兩銀子從鄉村中招募名醫。楊廷和心中知道他們的意思，卻不答他們的碴，而是含蓄地以倫理等級秩序的問題暗示，魏彬等唯唯聽命。同年三月，武宗崩。楊廷和引《皇明祖訓》“兄終弟及”為據，請立武宗從弟興獻王長子朱厚熜繼統，得到皇太後（孝康敬皇後）準許，由其擬發遺詔，迎候朱厚熜自駐守地安陸（今湖北應山縣）回京繼位。
楊廷和根據遺詔命太監張永、武定侯郭勛、安邊伯許泰、尚書王憲挑選各營兵馬，分布在皇城的四門、京城的九門及南北要害地帶，廠、衛禦史安排他們的部下四處巡邏防備。又傳達武宗遺令，裁汰威武營的各團練部隊；周邊部隊入衛京師的都給以重賞，然後各歸本鎮；廢除皇家商店和軍門辦事官校，原辦事人員全部遣回家鄉所在的衛所；哈密、吐魯番、佛郎機各國進貢使臣都給以獎勵，送他們回國；豹房的番僧及少林僧、教坊的樂隊、南京的快馬船等，凡不是經常例設置的，壹切都被裁撤、解散。又按照武宗遺詔，釋放南京被逮捕、關押的囚犯；送回各地進獻的女子；停止京城裏不急需的工程建設；收回了宣府行宮中的金銀寶貝，放回到內庫中。這些措施使朝野上下人心大快。
楊廷和總攬朝政三十七日，朱厚熜才入京登上帝位。廷和起草了登極詔書遞上去，文書房的官員忽然到內閣來，說想把詔書中幾件不便利的事刪除。廷和說：“以前有了不同意見，妳們動不動說是皇上的意思。現在也是新天子的意思？我們壹會祝賀新天子即位後，當面上奏，要問壹問是誰想刪削詔書草稿。”蔣冕、毛紀也相繼陳述利害，來人無言以對。過後詔書發布下來，正德年間的弊端幾乎被淘汰凈盡。所裁減的錦衣各衛所、內監局的旗校工役人數達十四萬八千七百，節省漕運糧食達壹百五十三萬二千余石，那些宦官、義子及奉特別詔命而僥幸做了官的人大半以上被排除了。朝廷內外都稱頌新天子是個聖人，並且稱贊廷和的功德。而那些丟了官的人們對廷和恨入骨髓，廷和上朝時有人身帶利刃在轎旁窺視。世宗知道後，命令從京營中選壹百名士卒保護廷和出入。世宗到經筵講習，廷和負責經筵的事情。編《武宗實錄》，也由廷和擔任總裁。廷和以前已被加封為特進，壹品官滿九年時，同時領取大學士的俸祿，武宗還親自頒布敕令做了表彰。這時，又被加封為左柱國。世宗再三召見他談話，對他格外加以慰勞。廷和因此更加想要有所主張，便提拔正直的官員上來，在朝廷中分掌各種事務。
給事中、禦史們遞上奏章檢舉了王瓊的罪證，王瓊被投入京城的大牢中。王瓊被逼急了，就上書攻擊廷和，來為自己解脫。法司用奸黨的條例判王瓊死刑，王瓊極力為自己辯護，得以減免罪過，充軍邊疆。有人懷疑法司斷案得到過廷和的示意。正好石珤以禮部尚書的名義掌詹事府事務，即將改任吏部尚書，廷和又奏請皇上改派他掌管詹事司的誥敕。有人因此說廷和太獨斷了。然而廷和認為世宗雖然年輕，但天性靈明，所以他自信可以輔佐皇上致天下於太平，因而事事都有所勸諫。錢寧、江彬雖被殺掉了，可是張銳、張忠、於經、許泰等的官司久不能決。廷和等人說：“不殺了這些人，國家的法律就不算正大，天下的公道就不算彰明，祖廟的神靈不安，百姓的心裏不服，禍亂的根源還算未除，太平政治就不會實現。”世宗於是命令抄沒了他們的家產。廷和又上書請世宗嚴肅對待上天的告誡，遵循祖上的家訓，弘揚孝道，善保身體，教育人民知理行義，自己也要勤於學問，謹慎地發號施令，嚴明地推行賞罰，任用人要專壹，不好聽的勸告也要聽，親近好人，節約財用。語言大多正直、切實，世宗的詔書都以贊揚的口吻說可以。 主詞條：大禮議 在此之前，明武宗逝世，廷和起草了遺詔，說父王孝宗敬皇帝親弟弟興獻王的大兒子，按照輩份、排行應該立為皇帝。按照《祖訓》兄終弟及的條例，在宗廟裏祭告祖宗，向慈壽皇太後告請之後，可迎接他來即皇帝位。既而讓禮官奏上登基即位的禮儀程式，請新皇帝由東安門進入文華殿小住。次日，百官數次遞上勸進表，等新皇帝答應後，再選擇好日子即位。勸進表文字都按照皇子繼位的慣例。明世宗看了禮部的奏章，說：“遺詔讓我即皇帝位，沒有讓我做皇子嘛。”等到了京師，停在城外不進去。廷和堅決請求按禮部擬定的儀式辦，世宗不聽，竟到行殿中接受了勸進表，由大明門直入京城裏邊，拜見了已逝皇帝的神前案幾，中午就即了帝位。詔書草稿中說到“接受皇兄的遺詔入宮供奉宗廟”。世宗思索、猶豫了半天，才表示“可以”。過了三天，派遣官員前去迎接世宗的母親興獻妃。沒多少天，讓禮官討論興獻王神主的稱號。廷和拿出漢代定陶王、宋代濮王的故事遞給禮部尚書毛澄說：“這是足夠的根據了。應該讓皇上尊稱孝宗為皇考，稱獻王為皇叔考興國大王，母妃為皇叔母興國太妃，自稱侄皇帝。另外改立益王的第二個兒子崇仁王為興王，供奉獻王的祭祀。對此有不同意見的人就是奸臣邪佞，應當殺掉。”進士張璁與侍郎王瓚說，世宗入繼的是皇帝位，不是做了別人的後裔。王瓚含蓄地提到這壹點，廷和怕他幹擾了討論，就把他改派到南京做官去了。
五月，毛澄綜合大臣們的意見做出決議，和廷和所說壹樣。世宗不高興了。但是每次召見廷和時還是從容自得地賜茶慰問，想改定獻王的尊號，廷和最終不肯順著世宗的意思來。世宗於是下達指示讓大臣們再次討論。廷和和蔣冕、毛紀壹起上書說“：前代過繼的君主尊崇自己的親生父母，都不合乎典禮，只有宋儒程頤的《濮議》，表達了最正確的道理，可以作為千秋萬世的師法。至於興獻王的祭祀，雖有崇仁王主持，以後生了皇子，還是把第二個皇子作為興獻王的後人，再改封崇仁王為親王。這樣，無論天理還是人情，兩全其美，沒壹頭有缺憾。”世宗更加不高興，讓他們從古籍中廣泛考證，壹定求得至當才是。廷和、蔣冕、毛紀又說“：三代以前的聖人莫過於舜，沒聽說過他怎麽尊崇自己的生身父親瞽瞍。三代以後的賢君莫過於漢光武，也沒聽說過他尊崇他的親生父南頓君為皇帝。希望皇上向大舜、光武帝學習，那麽陛下的品德就不會有玷瑕，陛下的孝心也可以光大於天下了。”毛澄等人也再三上奏，堅持原來的決議。世宗把這些奏章留在宮中，不予發放。
七月，張璁上書說應當是繼承王位，而不是過繼給人當後裔。世宗讓司禮太監拿了張璁的奏章給廷和看，說這種議論既遵守祖訓，又依據古禮，應該聽取。廷和說“秀才怎麽知道國家的重大事務”，又送回宮中去。不久，世宗到文華殿召見廷和、蔣冕、毛紀，給他們壹個親筆指示，要他們尊崇自己的親生父母為皇帝、皇後。廷和退出以後上書說：“《禮》說：在前為君的就是父母，親生父母應稱為伯父母或叔父母。不僅喪服等次要降格，稱號也應有不同。我不敢阿諛奉承，順著聖旨辦。”又密封歸還了世宗的手詔。朝廷中大臣們也都堅持原先的決議，世宗就是不聽。
等到九月份，母妃到了京城，世宗親自確定儀式，由中門入城，訪問祖廟，又再次說明想尊稱興獻帝、後為皇帝、皇後。廷和說“：漢宣帝繼承孝昭做了皇帝以後，加史皇孫、王夫人謚號為悼考、悼後；光武往上承繼元帝的統緒，巨鹿、南頓君以上立廟於章陵，都沒有追加尊號。現在獻王、母妃如果追加尊號為皇帝、皇後，與孝廟、慈壽並列，就是忘記了先皇帝而看重親生父母，采用私人間的情感而放棄國家的大義。我們這些大臣對此無法推卸責任。”就此自請罷免官職。大臣諫諍的有壹百多人。世宗迫不得已，於是在嘉靖元年(1522)下詔，稱孝宗為皇考、慈壽皇太後為聖母，興獻帝、後為本生父母，不稱為皇帝、皇後。
在這段時間裏，廷和先後四次把世宗的親筆批示密封退回，堅持自己的意見，上了近三十篇奏章，世宗常常憤憤不平。他身邊的親近人物因而得以批評說廷和放肆，失掉了對皇上應有的禮貌。諫官史道、曹嘉於是交互揭發廷和的罪過。世宗為此把史道、曹嘉輕輕貶了壹下，用以穩住廷和，但是心中對廷和的意思已經轉變了。不久評定輔立新君的功績，封廷和、蔣冕、毛紀為伯爵，每年俸祿壹千石，廷和堅決謝絕。改為蔭封錦衣衛指揮使，又推辭不受。世宗以為封賞太輕，改加為蔭封四品京官世襲，廷和又推辭了。適逢復職滿了四年，就破例加封他為太傅，他又四次辭讓，才算作罷。世宗特地頒發誥敕對他予以表彰，並在禮部為他賜酒宴壹次，九卿都參加作陪。
明世宗很喜歡請僧、道設齋壇祈禱。廷和極力勸說，引用梁武帝、宋徽宗的事例來做論說。世宗以贊賞的語氣詔告可以采納。當時江南欠收，宦官又請求派人到那裏督辦織造。工部及給事中、禦史提出諫勸，世宗不聽，催促內閣為此起草命令。廷和等人不接受命令，並且極力說江南百姓貧困，財富枯竭，請不要派遣宦官前去。世宗這下催得更急了，並且告誡廷和不要執拗、幹擾這件事。廷和竭力爭辯說：“我們幾個人同滿朝大臣、諫官說的話皇上不聽，卻願意聽二三個邪佞的話，皇上能跟這二三個小人壹起治理祖宗打下的天下嗎？況且陛下以為織造是歷朝的舊例，不知道洪武以來哪有這舊例，只不過創始於成化、弘治年間罷了。憲宗、孝宗愛護人民、節約財用的好政策不少，陛下不去采用，偏偏仿效這不好的措施，這是為什麽？陛下即位的詔書，把宦官僥幸的門路堵塞得差不多沒有了，天下人正在傳誦陛下的美德，現在忽然出現此事，怎麽能向天下人取信呢？”進而請追究擬寫聖旨的是什麽人，懷疑有人假借禦批的名義偷偷地推行他的個人主張。世宗為此道歉說自己不仔細，讓他們告誡所派宦官不要放肆就是了。這件事最終還是沒能制止。 嘉靖七年（1528年）世宗《明倫大典》成，重定議禮諸臣之罪，楊廷和被定為罪魁，世宗降敕稱楊廷和“以定策國老自居，門生天子視朕”，將其削職為民。
嘉靖八年（1529年）六月二十壹日（7月25日），楊廷和病故於新都，享年七十壹歲，以平民禮下葬。很多年後，世宗問大學士李時太倉裏積蓄有多少，李時回答說：“可以支付幾年。這是由於陛下初年即位詔書裁減多余人員換來的。”世宗感慨地說：“這是楊廷和的功勞，是不能抹殺的啊。” 穆宗隆慶初年，楊廷和得以復官，贈太保，謚號文忠。