高肇，字首文，自稱是渤海縣（今河北景縣）人。高肇的五世祖高顧在西晉永嘉年間（307年313年）時，因躲避戰亂而遷居到高麗。到高肇的父親高揚（《北史》作高）時，於北魏孝文帝在位初年，和其弟高乘信以及同鄉韓內、冀富等人進入並歸順北魏，官拜厲威將軍，封爵河間縣子，高乘信官拜明威將軍，朝廷都以客禮相待，賜給奴婢、牛馬、彩帛。而且孝文帝納娶高揚之女、高肇之妹高照容為妃，生子宣武帝元恪。
富貴顯赫高揚死後，宣武帝追思舅氏，於景明元年（500年）征召舅舅高肇兄弟等人。錄尚書事、北海王元詳等啟奏說：“高揚應追贈左光祿大夫，賜爵渤海郡公，謚號敬。其妻蓋氏，應追封清河郡君。”宣武帝同意。並下詔讓高揚嫡孫高猛襲封渤海公爵位，封高肇為平原郡公，高肇弟高顯為澄城郡公，三人同日受封。
起初宣武帝並未與舅氏接觸，即將封爵時，賜給衣帽，在華林都亭接見高肇、高顯。二人都很惶恐不安，以至動作舉止都失卻常態。數日之間，二人都富貴顯赫起來。景明二年（501年），鹹陽王元禧遭到誅殺，他的財物珍寶、奴婢田宅大多歸於高氏所有。沒過多久，高肇擔任尚書左仆射，兼任吏部、冀州大中正。高肇後來娶宣武帝的姑姑高平公主為妻，升任尚書令。
權傾朝野高肇出自夷土，當時人們都很輕視他。等到他掌管重要部門後，留心百務，孜孜不倦，世人都說他很能幹。宣武帝初年，六輔專政，後因鹹陽王元禧無事構逆，從此便專信高肇。高肇既無親族，大結朋黨，依附他的旬月之間便超升官階，背逆他的不久便陷於大罪。以北海王元詳位居之上，他便諂言殺害。並且勸說宣武帝防衛諸王，以至宣武帝如同遭囚禁壹樣。當時貞順皇後於氏突然死亡，人們都說是高肇所毒害。皇子元昌去世，都說王顯沒有及時給他治療，是出於高肇的意思。等到皇弟京兆王元愉出任冀州刺史，他畏於高肇恣肆擅權，遂至不軌。高肇譖言殺害皇叔彭城王元勰。從此以後，朝野側目，都畏懼厭惡他。高肇因此專權，與予官職任己高興。高肇曾經與清河王元懌在雲龍門的外走廊下，忽起爭執，終致不可開交。太尉、高陽王元雍勸和制止他。
等到高肇的侄女高英成為皇後之後，高肇更加寵信。高肇既處要害部門，每事都任己情定奪，他本無學識，動輒違背禮度，好改先朝禮制，出情妄作，減削封秩，抑制黜貶勛貴之人，由此怨聲盈路。
延昌元年（512年），升任司徒。高肇雖然貴登臺鼎，還以離開要害部門怏怏形乎辭色，大家都嗤笑他。高肇的父兄封贈雖久，竟不改葬。延昌三年（514年），宣武帝詔令改葬。高肇自己不去，只派其兄高琨之子高猛改服往代，遷葬於鄉。當時人以高肇沒有見識，哂笑但不責備他。
三年（514年），朝廷大舉征蜀，以高肇為大將軍、都督諸軍為之節度。與都督甄琛等二十多人都在東堂與宣武帝辭別，親奉圖略。
終遭誅殺延昌四年（515年），宣武帝去世。朝廷撤回征伐軍隊。孝明帝元詡給高肇和征南將軍元遙等人書信，告訴他們宣武帝去世的消息。高肇聽說，哀痛驚愕不已，不僅是仰慕宣武帝，還有私憂身遭禍變的成分，朝夕悲泣，以至羸弱憔悴。將到京城時，夜宿澗驛亭，家人夜晚來迎接他，他都不相見。壹直到城闕之下，衰服號哭，升到太極殿，奉喪盡哀。
太尉、高陽王元雍先居西柏堂，專決眾事，與領軍於忠秘密商議欲殺高肇。悄悄準備壯士直寢邢豹、伊甕生等十幾人埋伏在舍人省下。高肇哭梓宮完後，在百官前面走入西廊，清河王元懌、任城王元澄以及諸王等都竊竊言語眼神瞪他。高肇入省，壯士們拉住他，拖出去殺死。下詔暴露其罪惡，又說刑書未到，高肇便自盡而死，其余親信黨羽，朝廷都不追問，朝廷削除高肇官職爵位，只以士禮安葬他。等到黃昏，家人從西側門把他的屍體運回家。
胡太後臨朝聽政後，下令特贈高肇為營州刺史。永熙二年（533年），孝武帝元修追贈他為使持節、侍中、中外諸軍事、太師、大丞相、太尉公、錄尚書事、冀州刺史。
《魏書·卷八十三下·列傳外戚第七十壹下》《北史·卷八十·列傳第六十八》
歷史評價魏收《魏書》：肇出自夷土，時望輕之。及在位居要，留心百揆，孜孜無倦，世鹹謂之為能。
家族成員 長輩五世祖：高顧，西晉永嘉年間，遷居高麗。
父親：高揚，官至厲威將軍，封河間縣子，追贈左光祿大夫，追封渤海郡公，謚號為敬。
母親：蓋氏，追封清河郡君。
叔叔：高乘信，官至明威將軍。
兄弟姐妹哥哥
高琨，高肇長兄，早卒。襲封渤海郡公，追贈都督五州諸軍事、鎮東太將軍、冀州刺史。
高偃，追贈安東將軍、都督、青州刺史，謚號莊侯。
高壽，早卒。
弟弟
高顯，封澄城郡公，官至侍中，早卒。
妹妹
高照容，文昭皇後，宣武帝元恪生母。
妻子平陽公主
高平公主，孝文帝之妹，宣武帝的姑姑。
兒子高植，官至刺史，死後追贈安北將軍、冀州刺史。