1992年，奧尼爾被奧蘭多魔術首輪選中，正式進入NBA。奧尼爾是典型的內線球員，體格龐大，對抗能力強。從新秀賽季開始，他就成了NBA其他內線球員的噩夢。不僅內線球員怕他，籃球架也被奧尼爾折騰的很慘。1992-93賽季，奧尼爾有過三次籃板和籃筐壞掉的經歷，最嚴重的壹次是直接拉倒了整個籃球架。
在魔術的四年裏，奧尼爾以實力稱霸聯盟內線，但技術依然粗糙。1996成為自由球員後，奧尼爾與湖人簽下了壹份價值65438+2億美元的7年合同。為了再次奪冠，湖人管理層為奧尼爾請來了裏克-福克斯、羅伯特-霍裏、羅德曼等頂級球員。終於在前公牛主帥傑克遜到來後，湖人在1999-00賽季成功重返總決賽舞臺，並獲得總冠軍。
湖人連續三年奪冠後，奧尼爾傷了腳趾，但休賽期他拒絕手術。他錯過了下賽季的許多比賽，他的球隊成績急劇下降。在奧尼爾傷手的那個賽季，科比已經成長為全明星球員，本賽季表現出色。雖然最終在季後賽第二輪被馬刺淘汰，但是風頭正勁的科比還是引起了奧尼爾的不滿。03-04賽季，湖人在總決賽輸給了活塞，於是奧尼爾和科比徹底分手，轉投邁阿密熱火。
奧尼爾加盟熱火後，與韋德聯手闖入季後賽，但最終不敵東部老對手活塞。第二年，熱火卷土重來，東部決定擊敗活塞復仇。總決賽中，他們先是0-2落後西部冠軍小牛，隨後奮起直追，追到了後面的四個城市，拿到了熱火歷史上的第壹個總冠軍。
2007-08賽季加盟太陽後，他開始受到質疑，他揚言要為太陽拿下第壹個總冠軍。扇耳光的時間很快就到了。2008-09賽季，有奧尼爾的太陽沒有進入季後賽。2009-10賽季，騎士交易到了奧尼爾，希望幫助球隊的當家球星勒布朗-詹姆斯取得更大的突破。可惜奧尼爾已經失去了巔峰，詹姆斯和他的騎士在季後賽再次被淘汰。2010-11賽季，奧尼爾加盟凱爾特人。在這個賽季，沙奎爾·奧尼爾匆忙結束了他的NBA生涯。