秦淮河早在遠古時代就是長江的壹條支流，也是南京地區第壹大河。秦淮河有兩個水源頭，北源在句容市寶華山南麓，稱句容河。南源在溧水縣東廬山，稱溧水河。南北二源合流於江寧縣方山埭西北村。這壹帶河床寬廣，水量劇增，形成幹流，可通舟楫。然後河水繞過方山，向西北流經洋橋、青砂嘴，沿途匯集吉山、牛首山諸水，再北經劉家渡、竹山和東山，至上方門進入南京市區。
秦淮河至通濟門外九龍橋，又分成內、外兩支。其正流稱內秦淮，過九龍橋直向西，自東水關入城，穿市區南部，會合楊吳城濠之水，西流至淮青橋，與青溪會合；再向西南流直得涉橋，愛小運河水；再經文德橋、武定橋、鎮淮橋迤西而北，過新橋至上浮橋，又西北至陡門橋，與運瀆水會合；又西北過下浮橋，出西水關，與外秦淮復合。外秦淮河過九龍橋向南迤西，經長幹橋，合落馬澗水，又西至賽虹橋，再分為兩支，正支北折，經覓渡橋與內秦淮合流，北沿石頭城至三汊河入長江；旁支西流，自賽虹橋過江東橋，流經北河口入江。秦淮河全長100多公裏，整個流域2600余平方公裏，主要支流有16條，流經句容、溧水、江寧、南京等地，灌溉面積達130萬畝左右。遠在石器時代，秦淮河流域就有人類流動。沿河已發現原始村落遺址50－60個，著名的有湖熟文化遺址和窨子山遺址等。六朝時河身寬闊，是石頭城的天然屏障。自石頭城東至運瀆（今通濟門附近），設有24座浮航，平時浮航通行，戰時斷舟撤航。
秦淮河兩岸有大小集市100多處，東吳以來壹直是繁華的商業區和居民區。歷代有許多過定官貴人住在秦淮河畔，如東晉時的主要謀士王導和謝安等。盡管隋唐以後，秦淮河畔漸趨衰敗，但是，仍有許多文人墨客在這裏憑吊吟嘆。最有代表性的詩作是唐代著名詩人劉禹錫的《烏衣巷》：“朱雀橋邊野草花，烏衣巷口夕陽斜。舊時王謝堂前燕，飛人尋常百姓家”。秦淮河兩岸建有不少佛寺，東晉時的瓦官寺，南朝時的安樂寺都非常著名。東晉時大畫家顧愷之為瓦官寺畫了《維摩詰居士像》，雕塑家戴逵父子鑄造過五尊銅像。安樂寺裏有著名畫家張僧繇畫的四條白龍，留下了“畫龍點睛”的故事。
時清時代，秦淮河畔人煙稠密，金粉樓臺，十分繁華。秦淮河畔的夫子廟、貢院是封建統治者籠絡和挑選人才的地方。明代吳敬梓的小說《儒林外史》中，對此有深刻的揭露。清代戲曲家孔尚任的《桃花扇》以秦淮河為背景，歌頌了歌妓李香君的高尚情操，揭露了統治階級內部的矛盾和腐敗，描寫了國破家亡的悲劇。
新中國成立以後，人民政府對秦淮河大力疏浚。在1976年到1980年間，又開了壹條秦淮新河，這是秦淮河的壹次大改變。新河自江寧縣小圩，經雨花區鐵心橋、西善橋，直至雙閘金勝村，全長18公裏，河寬130－200米不等，可行洪800秒立米。新河上架公路橋五座，農便橋四座，鐵路橋壹座，水利樞紐壹套，大大提高了秦淮河泄洪抗旱能力，對促進農業生產、保障城市建設發揮了巨大作用。