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青島大學曹禺附屬醫院
陳小雲上海中醫藥大學附屬龍華醫院
範拜耳醫藥保健有限公司
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陳永川第三軍醫大學西南醫院
深圳市生物醫學倫理審查委員會
廣東省人民醫院
王秀琴江蘇省醫院
王首都醫科大學附屬佑安醫院
熊寧寧南京中醫藥大學附屬醫院
第壹章總體考慮
根據國際人用藥品技術要求協調委員會(International Council for harmonization of Technical Requirements of Human drugs，以下統稱為ICH)相關指導原則和2020版《中國藥品臨床試驗管理規範》(以下統稱為GCP 2020)。申辦者、研究者、臨床試驗機構和倫理委員會有責任保護受試者的安全。相關方應通過溝通和審查安全性數據來關註受試者的安全性。申請人作為臨床試驗的主要負責人，應當將保護受試者權益和安全作為臨床試驗的基本考慮；倫理委員會有權中止或終止未按相關要求實施的臨床試驗，或受試者出現意外的嚴重損害；研究者及其臨床試驗機構是保護受試者權益的責任主體。
在2020版GCP中，舊版GCP的研究者在發現嚴重不良事件後及時向申請人、臨床試驗機構、倫理委員會、藥品監督管理部門和衛生主管部門報告，並調整為研究者向申請人報告SAE進行評估。然後向所有參加臨床試驗的研究者及其臨床試驗機構和倫理委員會報告評價後的疑似意外嚴重不良反應(以下簡稱SUSAR)，並向國家藥品監督管理部門和衛生主管部門報告。研究者收到申辦者提供的臨床試驗相關安全性資料後，應及時簽收，並將申辦者提供的SUSAR報告上報倫理委員會。
在此背景下，臨床試驗機構和倫理委員會應考慮更新其安全性信息收集、審查、分析和審查流程，以指導藥物註冊申請項目(如細胞和免疫治療等臨床試驗)的申辦者、研究者和研究人員及時向臨床試驗機構和倫理委員會提交安全性報告。
因此，中國提高臨床研究能力與保護受試者高峰論壇(CCHRPP)組委會和中國外商投資企業協會藥物研發行業委員會(RDPAC)召集行業專家成立工作組，參考ICH-GCP-E6(R2)、GCP版本2020、ICH E2B(R3)安全性消息處理和病例安全性報告技術規範、藥物臨床試驗期間快速安全性數據。
下圖概述了安全報告的路徑。
註:1)本例中，申請人向研究員提交SUSAR，研究員提交倫理和制度為主線(實線)，申請人直接提交倫理和制度為輔助線(虛線)。有關提交途徑的更多建議，請參考本* * *知識的第4.1節。
研究者需要向申辦者報告所有的SAE，並收到申辦者評估的SUSAR報告，以評估是否有必要采取相關措施保護受試者的權益。臨床試驗機構作為藥物臨床試驗中受試者權益保護的責任主體，應當通過研究者確認相關措施是否落實，受試者權益是否得到妥善保護。
申辦方應有效傳遞有意義的安全性信息，在確保信息盲的基礎上，盡可能向研究者、其臨床試驗機構和倫理委員會提供全面的研究藥物安全性信息。風險效益結論性信息的重要性大於對單壹事件的簡單描述。
研究者及其臨床試驗機構應重點關註中心內的所有安全事件；倫理委員會重點關註可能影響受試者安全、臨床試驗實施和倫理委員會同意的SUSAR和安全性事件。同時，研究者、臨床試驗機構和倫理委員會也需要關註非中心的同壹藥物的SUSAR——關註所有中心的同壹研究藥物的安全性，就是關註研究藥物的整體安全性。
第2章研究者填寫SAE報告。
2.1時限及要求
研究者應立即以書面形式向主辦方報告嚴重不良事件，通常在24小時內，除非研究計劃中另有約定。
作出書面報告時，應當保證報告內容的完整和準確，以便為申請人提供評價。如果壹份患者報告包含多個SAE事件，則特征(嚴重性、開始和結束時間、相關性判斷等。)的詳細描述。
2.2相關性判斷
應遵循方案的規定，對“藥物”與“事件”的相關性做出科學判斷並提供依據。常見的“相關”“不相關”二元分類，或者“肯定相關”“大概相關”“大概不相關”“肯定不相關”多重分類。基於保守原則，我們應該更謹慎地判斷不相關/可能不相關。
2.3使用標準化表格
2020年GCP要求申請人向所有參與臨床試驗的研究人員和臨床試驗機構、倫理委員會、藥物監管部門和衛生部門報告SUSAR。為了減輕負擔，提高效率，建議使用符合E2B要求的標準化表格(盡可能覆蓋所有領域)。參見SAE/SUSAR報告表的附加模板。如果可能，可以整合嚴重不良事件報告、電子病例報告或藥物警戒系統。應註意使用受試者的匿名信息。
第三章保薦機構對安全事件的處理
數據收集和報告的原則應符合GCP 2020的相關要求以及藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告的標準和程序。
申請人從任何來源收到安全性相關信息後，應立即進行分析和評估，並根據事實做出科學、獨立的判斷，包括嚴重性、與試驗藥物的相關性以及是否為預期事件。
3.1不同意見的處理
在評估事件的嚴重性和相關性時，如果與研究者持有不同意見，尤其是有貶低研究者判斷的意見(例如，將研究者判斷為相關的事件判斷為不相關)，申請人必須給出理由。如果在相關性判斷上不能達成壹致，任何壹方不能排除與實驗藥物的相關性，也應迅速上報。
3.2保守原則
在撰寫評價報告時，申請人需要明確判斷相關性的依據。要慎重判斷相關性，在沒有確鑿依據判斷為不相關時，傾向於判斷為相關。
第四章SUSAR報告提交倫理
本節中提到的SUSAR報告提交是指單獨的SUSAR報告。
4.1流程
見上圖——安全報告的路徑。重復報告容易造成不必要的混亂。在相關實踐中，FDA也明確表示申辦者和研究者不需要重復報告。因此，建議選擇科研人員為主，申請人為輔的提交模式(申請人可以不直接提交)；也可以約定以申請人提交為主，研究者提交為輔，或者兩者兼而有之。
實踐中要取得對方的收據，包括申請人收到研究者的收據和研究者收到倫理委員會的收據。其中，後者可以作為申請人向倫理委員會提交的證明。
4.2跨中心和跨項目提交
在向研究人員及其臨床試驗機構發送SUSAR報告時，申請人應特別註意:將同壹試驗藥物所有研究項目中任何壹個中心的報告發送給參與該藥物臨床試驗的所有研究人員、臨床試驗機構和倫理委員會。
4.3開始和結束時間
上市前臨床研究，自臨床試驗批準之日/國家藥品審評機構默示許可之日起算；上市後承諾研究，開始時間為實驗正式開始時間。
結束時間是最後壹名受試者在中國隨訪的結束日期。研究者應當向申請人報告在臨床試驗結束後或者對審評結論和批準結論的隨訪結束後發生的SAE，屬於意外的嚴重不良反應的，也應當及時報告。
4.4時間限制
應遵循7天和15天的快速報告要求，即:
(1)對於致死性或危及生命的意外嚴重不良反應，申請人在第壹時間獲知後應盡快報告，但不超過7天，並在隨後8天內報告和完善隨訪信息。(首次通知申請人的日期是第0天)
(2)對於非致死性或危及生命的意外嚴重不良反應，申請人在第壹時間獲知後應盡快報告，但不得超過15天。
4.5格式
SUSAR報告應與標準化和結構化信息壹起提交，如SAE/SUSAR報告表和國際醫學科學組織理事會(以下統稱為CIOMS)表。應在提交時提供結構化信息，以便進行倫理統計；報告的全文可以作為PDF附件發送，以便於閱讀。
4.6死亡
除了滿足SUSAR的壹般要求外，研究者還應向申請人和倫理委員會提供其他所需的信息，如屍檢報告和最終醫療報告。
4.7語言
原則上，報告應采用簡體中文。對於原始資料為英文的報告，為了實現E2A速報，可以在第壹時間提交英文版報告，後續報告可以英文加中文提交。
4.8區分中心報告和非中心報告
在實際審查中，倫理委員會根據情況決定審查方式:對我中心的SUSAR報告，重點關註受試者的安全性及後續治療和相關性判斷；對於非中心報告，重點關註試驗藥物風險獲益的整體趨勢。
所以可以用壹些方法來鑒別SUSAR是否發生在本中心，比如報告本身或者求職信。
4.9盲態要求
對於盲項目，申請人在發送SUSAR報告時，應特別註意在整個提交過程中保持盲；特殊情況下(如急癥失明)，可根據雙方約定告知相關當事人。
第五章可持續發展報告提交機構
藥物臨床試驗機構負責保護受試者在藥物臨床試驗中的權益。舊版GCP沒有明確規定向機構報告SUSAR等安全信息，導致國內機構的工作流程和要求不同。
2020版GCP規定，申辦者應迅速向所有參與臨床試驗的研究人員、其臨床試驗機構和倫理委員會報告疑似和意外的嚴重不良反應。申辦者在藥物研發期間提供的安全性更新報告應當包括對臨床試驗風險和收益的評估，相關信息應當通知所有參與臨床試驗的研究者及其臨床試驗機構和倫理委員會。各院校應結合GCP 2020的要求，積極修訂自身的標準操作程序，以滿足新的要求。
SUSAR提交的實際操作請參考4.1中提交倫理的流程，建議選擇以研究者為主，申請者為輔的提交模式(申請者可以不直接提交)；也可以約定以申請人提交為主，研究者提交為輔，或者兩者兼而有之。
機構應指定專人負責接收和審核SUSAR報告和安全更新報告。
機構收到SUSAR報告和安全性報告後，應審查並歸檔，必要時與研究者溝通報告內容和處理方法，與倫理委員會溝通並協調其處理受試者保護事宜，並填寫交接記錄或收據。
第六章保薦人提交DSUR
開發安全性更新報告(以下簡稱DSUR)的主要目的是全面、深入地回顧和評價報告期內收集的與在研藥物(無論是否上市)相關的安全性信息。
6.1流程
根據GCP 2020的要求，作為階段性安全性總結，申請人需要告知所有參與臨床試驗的研究人員、其臨床試驗機構和倫理委員會。
6.2提交的內容和要求
6.2.1 DSUR摘要和結論信息
根據ICH E2F的建議，申請人可以使用DSUR的執行摘要提交，並按相應要求補充嚴重不良反應清單，簡要說明DSUR報告期內獲得的有效性和安全性信息的任何變化以及為解決臨床研發項目中新的安全性問題已經采取或將要采取的措施。
6.2.2當道德規範要求時，提供完整的DSUR信息。
倫理委員會可能要求申請人在提交時提供完整的DSUR信息。
撰寫和提交DSUR的具體要求，請參考ICH-E2F和CDE即將發布的R&D期間安全更新報告的要求和管理規定，具體包括但不限於以下內容:
前言，包括報告周期和報告序號。
研究藥物作用機制、治療分類、適應癥、劑量、給藥途徑和劑型。
研究的適應癥和人群
臨床試驗的覆蓋範圍
簡要解釋和說明DSUR中未包含的信息，以及為壹種研究藥物提交多份DSUR的原因(如果適用)。
受試者累積暴露量的估算
列表狀態(全球)
總體安全評估總結
重大風險概述
出於安全原因采取的措施，包括對研究者手冊的重大修改。
結論，風險-收益相關結論
6 . 2 . 3 DSUR中盲信息的處理
當申請人向藥監部門提交DSUR時，清單中的可疑藥物壹欄可能包含盲後試驗藥物的信息。在為研究人員生成嚴重不良反應列表時，應註意隱藏盲信信息。確保研究人員總是在盲目狀態下查看安全信息。
6.3時間限制
應根據ICH-E2F和CDE發布的R&D期間安全更新報告的要求和管理規定提交年度報告。報告期原則上不超過壹年。
第七章信息管理建議
研究者、臨床試驗機構和倫理委員會使用信息系統管理安全性信息的，應當確保信息系統具有以下功能:上傳和接收安全性信息、安全性信息審查、風險提示、倫理審查和痕跡記錄。如果信息系統能夠與申辦方的藥物警戒系統連接，並與安全信息進行交互，安全信息的管理效率將進壹步提高。
7.1上傳安全信息
研究者可以在線填寫SAE報告的部分或全部信息，或將填寫好的SAE報告上傳至系統。
除非另有規定，研究人員可以使用標準化的SAE模板填寫報告，以確保安全信息的充分和完整。
上傳後，研究者可以通過系統將SAE報告發送給申請人，系統會自動提示發送報告的時限。
7.2安全信息的接收
研究者及其臨床試驗機構和倫理委員會可以接收申辦者的SUSAR報告，簽收閱讀並保留簽收記錄。
7.3安全信息審查
臨床試驗機構和倫理委員會可以系統地審查所有SUSAR報告的列表和每個報告的具體細節。該系統需要能夠提出我們中心的每個研究項目的SUSAR事件列表。列表字段包含以下信息:
報告摘要:受試者編號、研究藥物、不良事件名稱。
管理信息:區分中心和非中心的SUSAR報告。
臨床試驗機構和倫理委員會可以通過列表公開相應的報告信息，對單個SUSAR報告進行審核，積累審核意見。
7.4電子信息存儲和傳輸的合規性
報告的傳輸和存儲應加密，以確保數據安全。
7.5統計分析和風險預警
信息系統應能統計臨床試驗項目中的安全性數據，並給出分析結果和風險預警，如:統計每個項目中各種SUSAR報告的數量(SOC-PT)，也統計中心涉及的所有項目的SUSAR報告，以提示對風險項目和藥物的關註。具體的預警方式可以是:當關註的事件數量達到設定的要求(如事件數量、發生頻率)時，系統會觸發預警信號，可以通過郵件、短信等方式發送。，有助於及時評估考試風險和受試者的安全。
7.6倫理審查
信息系統應具有協助倫理委員會審查和提高效率的功能。
如果通過統計分析和風險預警，系統識別出某項臨床試驗的方案或操作流程需要評估甚至變更，系統可以完成安全性信息的整理、計劃、安排、總結等任務。
7.7審計追蹤
信息系統需要完全滿足GCP對信息系統的要求，特別是在電子記錄和電子簽名方面，並根據GAMP) 5完成系統驗證。系統可以記錄投稿痕跡，包括研究者及其臨床試驗機構的回執記錄。同時，系統可以記錄系統中的所有操作記錄，形成完整的數據和證據鏈，最終保證研究者和投標人的合規性。
參考資料:
1.藥物臨床試驗質量管理標準，2020年，國家醫藥產品監督管理局，國家衛生健康委員會。
2.ICH E6 (R2)良好臨床實踐，2016，ICH
3.ICH)安全信息處理和病例安全報告技術規範，2018，國家醫療產品管理局。
4.藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告的標準和程序，2018，國家醫療產品管理局。
5.藥物評價中心關於藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序有關問題的通知，2018，國家醫藥產品管理局藥物評價中心。
6.ICH E2F開發安全性更新報告，2011，ICH
7.ICH E2A臨床安全數據管理:定義和快速報告，1994，ICH
8.臨床研究者、申辦者和IRB指南。向IRB報告不良事件——改善人體受試者保護，2009年，FDA
9.幹細胞臨床研究管理辦法(試行)，2015，國家衛生計生委，中國食品藥品監督管理局。
10.體細胞療法臨床研究與轉化管理辦法(試行)(征求意見稿)，2019，國家衛生健康委員會。
附件1: SAE/SUSAR報告模板