《古董局中局》講述了壹段長達五十年，跨越許家三代人的護寶傳奇故事。
抗日戰爭時期，明堂佛頭被古董鑒定組織梅花五脈之壹——白字門的許壹誠出賣給了日本人。許壹城從此背負漢奸的惡名，在被槍斃後，白字門就此衰落。上世紀九十年代，來自日本的木戶加奈小姐來到中國意圖歸還這尊明堂佛頭，卻指明要許家後人出面接收。
許壹城之孫許願（雷佳音飾），盡管承襲了祖上的鑒古天賦，如今卻只是壹個胸無大誌的電器鋪小老板，靠倒賣電器勉強維持生計。在各方勢力的糾纏下，他不得不出面接收佛頭，卻敏銳地察覺到這具被歸還的古董佛頭似乎是贗品。
《古董局中局》片如其名，劇情反轉再反轉，壹場場局中之局高潮叠起。從許願（雷佳音飾）混飯吃設的小局，到其父許和平為守住“佛頭”設的迷局。
從許家故友付貴（葛優飾）為保護許願做局，到同行藥家後人藥不然（李現飾）為搶佛頭設局。壹次又壹次，觀眾隨著局中之人不斷入局、出局，逐漸接近這樁“佛頭案”的真相。