1948年10月，鄧稼先赴美國印第安那州普渡大學物理系讀研究生，1950年獲物理學博士學位。在他取得學位後的第9天，便登上了回國的輪船。回國後，鄧稼先在中國科學院近代物理研究所任助理研究員，從事原子核理論研究。1958年8月調到新籌建的核武器研究所任理論部主任，負責領導核武器的理論設計，隨後任研究所副所長、所長，核工業部第九研究設計院副院長、院長，核工業部科技委副主任，國防科工委科技委副主任。
鄧稼先是中國核武器研制與發展的主要組織者、領導者，被稱為“兩彈元勛”。在原子彈、氫彈研究中，鄧稼先領導開展了爆轟物理、流體力學、狀態方程、中子輸運等基礎理論研究，完成了原子彈的理論方案，並參與指導核試驗的爆轟模擬試驗。原子彈試驗成功後，鄧稼先又組織力量，探索氫彈設計原理，選定技術途徑。領導並親自參與了1967年中國第壹顆氫彈的研制和實驗工作。
鄧稼先和周光召合寫的《我國第壹顆原子彈理論研究總結》，是壹部核武器理論設計開創性的基礎巨著，它總結了百位科學家的研究成果，這部著作不僅對以後的理論設計起到指導作用，而且還是培養科研人員入門的教科書。鄧稼先對高溫高壓狀態方程的研究也做出了重要貢獻。為了培養年輕的科研人員，他還寫了電動力學、等離子體物理、球面聚心爆轟波理論等許多講義，即使在擔任院長重任以後，他還在工作之余著手編寫“量子場論”和“群論”。