核彈的爆炸摧毀了拉昆市所有的建築，也摧毀了所有保護傘公司偽善的證據，但沒有完全摧毀病毒。保護傘公司的確毀滅了作為病毒最大感染源的拉昆市的市民，但卻沒有想到，病毒的感染者也可以是老鼠、鳥類。在保護傘公司忙著掩蓋拉昆市悲劇的真相時，病毒已經開始蔓延……
拉昆市事件三周後，第七電視臺主持人太裏泰麗的錄像帶在網上曝光，盡管保護傘公司已經通過新聞媒體壓制住了輿論，但互聯網上不斷在出現關於事實真相的報道。這時，不僅僅是保護傘公司，還有聯邦調查局都在尋找著艾麗斯壹行人。艾麗絲被混入保護傘公司內部的吉爾、卡洛斯從底特律的保護傘研究室裏帶出。但來自政府與保護傘公司的追捕仍在繼續，為了使其他人脫身，吉爾決定自己攜帶錄象帶，並獨自留在壹個旅館裏，因而被捕。對吉爾的盤問使得聯邦調查員開始懷疑保護傘公司。
同時，在底特律的研究所，艾薩克博士正在進行克隆艾麗絲的計劃。在保護傘控制下，艾麗絲射殺了安琪,也就是第二部裏博士的女兒，回到自我意識的艾麗絲感覺深深的自責和惶恐，她知道保護傘對她動了手腳，並隨時可以追蹤到她並控制她，她感到她的存在對大家存在著致命的威脅，所以選擇了獨自行動，並在暗地裏保護卡洛斯他們。
病毒大範圍爆發，保護傘公司終於知道已經無法控制局面，而此時，短短三個月，病毒侵入白宮政府，美國淪陷。吉爾逃出，在巴爾迪摩遇到大群幸存者並自此領導他們尋找安全的避難所。
另壹方面，卡洛斯與LJ遇到克萊爾的車隊，途中在壹家大型商場解救了壹名自稱“K-Mart”的少女。大部隊繼續前進，他們唯壹能夠做的就是壹直行走在路上，尋找為數不多的幸存者，因為病毒世界範圍的爆發已經讓這個世界幾乎沒有安全的地域，壹直在路上也許是活下去的唯壹方式……
於是，“滅絕”開始了……