1964年10月，池田首相因病提出辭職。繼任首相沒有采取以往的由執政黨選出總裁，再經國會推選承認的辦法，而是經黨內各派協商之後，由池田首相提名產生。結果，佐藤的勢力得到承認，於1964年11月9日就任首相，組成第壹次佐藤內閣，隨後又被選為自民黨總裁。也許佐藤自己也沒有想到，他上任後，竟連續三次組閣，執政七年八個月之久。
佐藤所以能長期掌握政權，很大程度上得惠於時代的恩賜和機遇。鳩山、岸信介在任時，通過恢復日蘇邦交，日本加入聯合國以及簽訂新安保條約，基本解決了戰後日本政治、外交上的最大懸案。池田時代日本經濟的飛速發展，也為繼任政府進行統治奠定了雄厚的物質基礎。佐藤盡享了歷屆政府的成果，在國內外局勢相對穩定的情況下，得以維持長期政權。 佐藤上任不久，自民黨內最大派別的領袖和總裁職位的有力競爭者大野伴睦、河野壹郎、池田勇人等相繼死去，客觀上進壹步突出了佐藤的主導地位，而極大的削弱了黨內的反抗勢力。如此等等，佐藤的確是時代的幸運兒。 但是，只靠幸運，還不足與維持長期統治。佐藤的政治秘訣，是善於見機行事，長於“人事和金錢”。佐藤上任時，鑒於本派勢力不夠強大，完全接受了池田前首相的讓位條件，幾乎原封不動的保留了前內閣所有成員，還聲稱繼承前內閣的既定方針。因此，佐藤內閣成立後的壹年左右的時間裏，人們幾乎看不出新內閣有哪些特色，因而被稱為“幻影內閣。”
但是，佐藤並不是那種政治上得過且過的人。隨著統治基礎的加強，他開始動手改組政府和黨內人事，其中對內閣的大幅度改組，前後***達八次之多。他把頻繁調整黨政人事，作為有效控制黨內派系勢力消長的籌碼，並在確保本派勢力優勢前提下，使其他派系都從屬於自己。此外，由於經常更換內閣成員，使佐藤壹再擺脫政權危機。在他執政間，先後有五位內閣成員因疑案、失言等事件受到社會譴責和國會彈劾，但因佐藤行事罷免權，總是不等大火燒到自己身上，便使事態平息，象“蜥蜴斷尾巴”壹樣，壹次次脫離險境。 “人事的佐藤”如此有效的操縱政權，多得助於他布下的龐大情報網。有人說佐藤耳目之多，消息之靈通，以至於無論在自民黨內還是在野黨內，“只要發生象壹根針落地那樣的聲響，他馬上就會聽到。”此外，佐藤壹向沈默寡言，內心的想法從來密不授人，每次人事變動，常令對手猝不及防，從而增加了這種“政權操縱法”的有效性。
掌握充足的整治資金，是維持長期政權的又壹秘訣。佐藤本人有超群的聚財能力，辦法之壹是通過身邊的助手的親信，與財屆人士保持密切的聯系，以各種名義，定期和不定期的與財界人士聚會，如長榮會、心道會、三水會、月壹會、舊制五高同窗會、首相周圍親戚會等，參加者不外是財界各方面的實力人物。佐藤在任的1965年，自民黨收到的政治獻金達48億日元，相當於池田在任四年總和的壹倍半，創歷史記錄。由於有如此充裕的資金，使自民黨在歷次大選中處於主動地位，金錢的力量轉化為政權的力量。 池田執政時，日本經濟出現高速度增長。但在佐藤接任時，經濟景氣有所變冷。表現在國際收支狀況好轉和民間投資者增加的同時，企業收益明顯下降，國名生產增長速度減慢，即所謂“宏觀景氣，微觀蕭條。”另壹方面，壹般群眾急切希望政府在抑制物價上漲，加強社會保障及保護中小企業方面采取對策。
佐藤最關心的當然是經濟增長速度。當時在政府內部，圍繞著如何刺激景氣，出現了日本銀行主張的金融緩和論和大藏省堅持的金融緊縮論兩種對立路線。佐藤采納了日銀的意見，在1965年1月至6月間，三次降低公定利率。結果表明，單純靠調整金融政策的方法，已不能收到刺激經濟高度景氣的預期效果。1965年6月，佐藤起用福田糾夫為藏相。福田大膽采用增加政府財政支出、擴大國債發行和大幅度減稅等方法，在1965年度追加預算中，發行了2590億日元赤字國債，增加財政支出2100億日元，以加強住宅、國營鐵道和電氣公司建設。在1966年度財政預算案中，又發行國債7300億日元，實行減稅3069億日元。福田稱上述財政政策的實施，使日本進入“財政新時代。”佐藤內閣的這壹財政政策，果然收到明顯效果。從1966年起，趨於消沈的日本經濟，出現了堪於池田時代媲美的“超高速增長”，1966年至1970年五年間，國民生產總值由1026億美元增長到1977億美元，實現了年均11.7%的實際增長率。國民生產總值在資本主義國家中的地位，也由1966年時的第五位，壹躍而成1968年的第二位，僅次於美國而超過西德，成為名符其實的“經濟大國。”