《生化危機6》的故事是自從浣熊市出事兒、美國總統揭開幕後真相已經過去十年了。做為幸存者之壹、總統私人好友的LeonS.Kennedy在壹次生化恐怖襲擊之後，不得不面對已經被改變得不成樣子的總統，並做出個人生命中最艱難的決定。
與此同時，生化恐怖安全主義評估聯盟(BSAA)的成員ChrisRedfield抵達了中國，那裏同樣遭受了生化恐怖襲擊的威脅。全世界範圍內不再有任何地方是安全的，壹場全球危機讓每個人都失去了生存的希望。
《生化危機6》中主要有四位主要人物，其中就有分頭Leon S. Kennedy和Chris Redfield。除此之外還有壹位從未露過面的新主角。
而當這三位主角的故事完結後，Ada Wong的篇章就開始了- 四位主角會在遊戲中有交集，同時每名主角會有壹名同伴隨行，就像《生化危機：啟示錄》那樣- 遊戲的舞臺橫跨整個地球，其中中國也為壹主要舞臺，預告片中繁華的淪陷大都市其背景就是中國香港。