經歷了這場變故，吳敬梓既無心做官，對虛偽的人際關系又深感厭惡，無意進取功名。安徽巡撫推薦他應博學洪詞考試，他竟裝病不去。他不善持家，遇貧即施，家產賣盡，直至1754年53歲去逝時，壹直過著清貧的生活。
吳敬梓壹生創作了大量的詩歌、散文和史學研究著作，有《文木山房詩文集》十二卷，今存四卷。不過，確立他在中國文學史上的傑出地位的，是他創作的長篇諷刺小說《儒林外史》。這部小說大約用了他近20年時間，直到49歲時才完成。人們在他的家鄉建立了“吳敬梓紀念館”；南京秦淮河畔桃葉渡也建立了“吳敬梓故居”。
在吳敬梓的壹生中，生活和思想都有極大的變化。生活上，他由富裕墜入貧困；思想上，對於功名富貴表示了截然相反的看法。他生長在累代科甲的家族中，壹生時間大半消磨在南京和揚州兩地，官僚豪紳、膏粱子弟、舉業中人、名士、清客，他是司空見慣了的。他在這些“上層人士”的生活中憤慨地看到官僚的徇私舞弊，豪紳的武斷鄉曲，膏粱子弟的平庸昏聵，舉業中人的利欲熏心，名士的附庸風雅和清客的招搖撞騙。加上他個人生活由富而貧，那批“上層人士”的翻雲覆雨的嘴臉，就很容易察覺到。他在《儒林外史》中對這種種類型的知識分子的精神生活的腐朽作了徹底的揭露，真是“如大禹之鑄九鼎，神妙無循形”（旅雲《缽山誌》卷四）。更由於生動的藝術形象的塑造，使他的作品分外具有吸引和感人的力量。
他壹生經歷了清朝康熙帝、雍正帝、乾隆帝三代，當時，出現了資本主義生產關系的萌芽，社會呈現了某種程度的繁榮，但，這也不過是即將崩潰的中國封建社會的回光返照，表面的繁榮掩蓋不了大廈將傾的事實。雍正帝、乾隆帝帝年間，清朝統治者在逐漸鎮壓武裝起義的同時，就采用大興文字獄，設博學宏詞科以作誘餌；考八股、開科舉以牢籠士人，提倡理學以統治思想等方法來對付知識分子。其中，以科舉制為害最深，影響最廣，使許多知識分子墮入追求利祿的圈套，成為愚昧無知、卑鄙無恥的市儈。吳敬梓看透了這種黑暗的政治和腐朽的社會風氣，所以他反對八股文，反對科舉制，不願參加博學宏詞科的考試，憎惡士子們醉心制藝，熱衷功名利祿的習尚。他把這些觀點反映在他的《儒林外史》裏。他以諷刺的手法，對這些醜惡的事物進行了深刻的揭露和有力的批判，顯示出他的民主主義的思想色彩。
《儒林外史》原本僅55回。根據程晉芳《懷人詩》，可以證明在吳敬梓49歲的時候已經脫稿（《春帆集》收《懷人詩》十幾首，中有壹首註：“全椒吳敬梓字敏軒。”全詩最後四句說：“外史紀儒林，刻畫何工妍!吾為斯人悲，竟以稗說傳。”），但是直到作者死後十多年才由金兆燕給他刻了出來。這個刻本，今已失傳。現在通行的刻本是56回，其中最末壹回乃後人偽作。
《儒林外史》是我國文學史上壹部傑出的現實主義的長篇諷刺小說。魯迅先生評為“如集諸碎錦，合為帖子，雖非巨幅，而時見珍異。”馮沅君、陸侃如合著的《中國文學史簡編》認為“大醇小疵”。全書故事情節雖沒有壹個主幹，可是有壹個中心貫穿其間，那就是反對科舉制度和封建禮教的毒害，諷刺因熱衷功名富貴而造成的極端虛偽、惡劣的社會風習。這樣的思想內容，在當時無疑是有其重大的現實意義和教育意義的。加上它那準確、生動、洗練的白話語言，栩栩如生的人物形象塑造，優美細膩的景物描寫，出色的諷刺手法，藝術上也獲得了巨大的成功。當然，由於時代的局限，作者在書中雖然批判了黑暗的現實，卻把理想寄托在“品學兼優”的士大夫身上，宣揚古禮古樂，看不到改變儒林和社會的真正出路，這是應該加以批判的。
《儒林外史》全書56章，由許多個生動的故事聯起來，這些故事都是以真人真事為原型塑造的。全書的中心內容，就是抨擊僵化的考試制度和由此帶來的嚴重社會問題。
《儒林外史》是我國古代諷刺文學的典範，吳敬梓對生活在封建末世和科舉制度下的封建文人群像的成功塑造，以及對吃人的科舉、禮教和腐敗事態的生動描繪，使他成為我國文學史上批判現實主義的傑出作家之壹。《儒林外史》不僅直接影響了近代譴責小說，而且對現代諷刺文學也有深刻的啟發。現在，《儒林外史》已被譯成英、法、德、俄、日等多種文字，成為壹部世界性的文學名著。有的外國學者認為：這是壹部諷刺迂腐與賣弄的作品，然而卻可稱為世界上壹部最不引經據典、最饒詩意的散文敘述體之典範。它可與意大利薄加丘、西班牙塞萬提斯、法國巴爾紮克等人的作品相抗衡。