登基初期，面臨內憂外患，由內閣首輔張居正主持萬歷朝新政。萬歷十年六月，內閣首輔張居正病逝，萬歷皇帝親政，初期勤於政務，曾著布衣率群臣步行至天壇祈雨。中期，親自諭旨主持“萬歷三大征”，平定了\拜叛亂和楊應龍叛亂，幫助藩屬國朝鮮擊敗豐臣秀吉的侵朝日軍。是壹位具有民族氣節的皇帝。此時資本主義萌芽出現，史稱萬歷中興。後期厭惡大臣之間的朋黨鬥爭和身體原因而不臨朝勤政，而學明世宗後宮暗操國家政權。由於國本之爭 ，遲遲沒有讓皇長子（朱常洛）出閣讀書，從而埋下大明王朝的滅亡的禍根。
萬歷四十七年（1619年），遼東經略楊鎬四路進攻後金，在薩爾滸之戰大敗，死四萬余人，開原和鐵嶺淪陷，首都燕京震動。朱翊鈞用熊廷弼守遼東，屯兵築城，才稍稍將東北局勢扭轉。女真人自此在中國東北崛起，逐漸成為大明帝國的心腹大患。
公元1620年7月21日，萬歷皇帝崩，廟號神宗，謚號範天合道哲肅敦簡光文章武安仁止孝顯皇帝，葬十三陵之定陵。
明神宗的壹生可以分為四個階段：
10歲之前為皇太子；
10歲到20歲，小皇帝時期，他只是壹個象征性的權威，凡事依大學士張居正而行；
20歲以後，親政時期。親政前期，勤於政務；親政後期，雖然並不上朝，但並不代表不管事，親自主持萬歷三大征。派出李如松等將領率明軍在日本關白豐臣秀吉挑起的抗倭援朝戰爭中打敗日軍，是壹位具有民族英雄氣質的皇帝。
晚年，由於國本之爭，遲遲沒有讓皇長子（朱常洛）出閣讀書，從而埋下大明王朝的滅亡的禍根。
皇帝早年經歷
嘉靖四十二年（1563年）八月二十七日，朱翊鈞出生在裕王府，是裕王朱載的第三子。朱翊鈞的誕生給裕王府帶來歡樂，王府張燈結彩，來道賀的人絡繹不絕，熱鬧非凡。然而，這種喜慶的氣氛很快就煙消雲散了，代之的是人人自危的恐怖現象。朱翊鈞的祖父嘉靖皇帝相信術士“二龍不可相見”之說，朱翊鈞之父裕王不受待見，連名字也不給朱翊鈞起。直到5歲時，這個皇孫才有了朱翊鈞這個名字。
萬歷中興
明神宗在位初之十年尚處年幼，由母親李太後代為聽政。太後將壹切軍政大事交由張居正主持裁決，實行了壹條鞭法等壹系列改革措施，使社會經濟有很大的發展，人民生活也有所提高，是為“萬歷中興”。
執政晚期
酒色的過度，使神宗的身體極為虛弱。萬歷十四年（1586年），24歲的神宗傳諭內閣，說自己“壹時頭昏眼黑，力乏不興”。禮部主事盧洪春為此特地上疏，指出“肝虛則頭暈目眩，腎虛則腰痛精泄”。萬歷十八年（1590年）正月初壹，神宗自稱“腰痛腳軟，行立不便”。萬歷三十年（1602年），神宗曾因為病情加劇，召首輔沈壹貫入閣囑托後事。從這些現象看來，神宗的身體狀況實是每況愈下。因此，神宗親政期間，幾乎很少上朝。他處理政事的主要方法是通過諭旨的形式向下面傳遞。萬歷三大征中邊疆大事的處理，都是通過諭旨的形式，而不是大臣們所希望的“召對”形式。在三大征結束之後，神宗對於大臣們的奏章的批復，似乎更不感興趣了。所以，神宗荒怠的情形，還真有前後兩個階段：前壹階段是不願意上朝聽政；後壹階段是連大臣們的奏章也不批復，直接“留中”不發。
但是，按照明朝的制度，皇帝是 *** 的惟壹決策者。壹旦皇帝不願處置但又不輕易授權於太監或大臣，整個文官 *** 的運轉就可能陷於停頓。到十七世紀初期，由於神宗不理朝政，官員空缺的現象非常嚴重。萬歷三十年（1602年），南、北兩京***缺尚書3名、侍郎10名；各地缺巡撫3名，布政使、按察使等官66名、知府25名。按正常的編制，南、北二京六部應當有尚書12名，侍郎24名，這時總***缺了近三分之壹。到萬歷四十壹年（1613年）十壹月，南北兩京缺尚書、侍郎14名。地方的行政管理，有時必須由壹個縣的知縣兼任鄰縣的知縣。由這樣的情形，可以想見萬歷後期 *** 運作的效率。禦史袁可立趁雷震景德門之際上了壹道奏疏，直接指責神宗：“若郊視不親，朝講久廢，章奏之批答不時，宮府之賞罰互異，敘遷有轉石之艱，征斂有竭澤之怨。是非倒置，賢奸混淆。使忠者含冤 ，直者抱憤，豈應天之實乎？ ”隨後被震怒的神宗罷官為民。時神宗委頓於上，百官黨爭於下，這就是萬歷朝後期的官場大勢。官僚隊伍中黨派林立，門戶之爭日盛壹日，互相傾軋。東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨，名目眾多。正如梁啟超說，明末的黨爭，就好像兩群冬烘先生打架，打到明朝亡了，便壹起拉倒。這樣的惡果，未嘗不是由神宗的荒怠造成的。
與世長辭
1620年七月，萬歷皇帝朱翊鈞駕崩，傳位皇太子朱常洛。死後葬於十三陵定陵。
明神宗朱翊鈞是明代歷史中在位最久的皇帝。明代歷史中以萬歷紀元的時間，持續將近48年之久。實際上，如果不是因為神宗的兒子朱常洛在即位壹月之後即去世，萬歷壹朝應當足足是48年，即從公元1573年至1620年。朱常洛在萬歷四十八年（1620年）八月即位，九月駕崩。大臣們當時建議以萬歷四十八年八月以後為泰昌元年，以紀念這位短命的皇帝。因此萬歷紀元未滿48年。
評價
萬歷前十年，大學士張居正輔助神宗處理政事，更張祖制，社會經濟發展較好。20歲時，張居正逝世，神宗開始親政，有壹段時間勤於政務，主持“萬歷三大征”，鞏固了漢家疆土。後期罷朝近30年。在這壹時期內，江南壹帶的商品經濟高度發達，出現了資本主義生產關系的萌芽，全國和經濟總量達到了中國古代的巔峰，但是階級矛盾也日益加劇，文官集團的黨爭使得政治日益腐敗黑暗，東北的女真趁虛興起，因而種下了明朝滅亡的禍根。1620年7月駕崩，傳位皇太子朱常洛。葬於明十三陵定陵。
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