2021 7月11日，梅西率領的阿根廷隊主場迎戰內馬爾率領的巴西隊。經過四場決賽，梅西和阿根廷以1-0擊敗巴西，奪得美洲杯，這也是梅西成年國家隊的首個冠軍。巴西歷史上曾五次以東道主身份參加美洲杯，並且都獲得了最後的冠軍，是這項賽事中最強的東道主。
梅西在本屆美洲杯上也是風頭正勁。從世界排名來看，排名第八的阿根廷還不如排名第三的巴西。上壹屆2019的美洲杯，正是巴西在半決賽中擊敗了阿根廷，將後者擋在了決賽之外。在2004年和2007年的美洲杯決賽中，巴西也兩次在阿根廷面前捧起獎杯。
加上本屆美洲杯，阿根廷在過去的七屆美洲杯中五次殺入決賽，但前四次都只是成為冠軍的背景。這壹次，梅西在杯賽決賽前參與了阿根廷11的9個進球，其中有4個進球和5次助攻。經過決賽，阿根廷最終獲得了冠軍獎。
梅西五次美洲杯成績單:
1，委內瑞拉美洲杯2007:這是梅西第壹次站上美洲杯的舞臺，他也有望幫助阿根廷奪回冠軍。上壹屆錦標賽，他還在對陣秘魯和墨西哥的比賽中打入兩球，並助攻1，帶領阿根廷進入決賽，但遺憾的是，他們輸給了羅比尼奧領銜的巴西。錯過冠軍獎杯。
2，2011阿根廷美洲杯:主場作戰，而此時梅西已經是兩屆金球獎得主，阿根廷有理由期待壹切榮耀。但令人失望的是，梅西在本屆美洲杯上只貢獻了三次助攻，沒有進球。他們在第壹輪淘汰賽中也被烏拉圭人點球淘汰。錯過四強。
3.2015智利美洲杯:這大概是梅西最失望的美洲杯了。剛剛輸掉世界杯決賽，梅西再次倒在了美洲杯決賽的舞臺上。1進球3助攻，這是梅西本屆美洲杯的數據。但在決賽中，他們在點球大戰中輸給了東道主智利，並眼睜睜地看著對手有史以來第壹次贏得冠軍獎杯。
4.2016美洲杯:這也是美洲杯為慶祝百年而舉辦的活動，場地也來到了北美。也是梅西在美洲杯上最好的表現，3球4助攻。梅西對冠軍的渴望極其強烈。阿根廷的表現幾乎無可挑剔。然而，要走的路很窄。決賽階段，他們遇到了智利隊，智利人的黃金壹代，這讓梅西夢想連續兩年打破美洲杯，甚至讓梅西在賽後決定退出國家隊。
5.巴西美洲杯2019:僅1進球，這是梅西在本屆美洲杯的成績單。這是梅西在失去伊瓜因、馬斯切拉諾、盧卡斯比格利亞後的首場比賽。阿根廷正處於新舊交替的階段。最終，阿根廷在半決賽中被巴西擊敗，梅西在第三和第四場決賽中被罰下。雖然阿根廷擊敗了智利，獲得了季軍，但這顯然不是梅西想要的結果。