陳珪出身士族名門，與袁術都是公族子孫，從小便有交情。其祖陳亹，官至廣漢太守；從父陳球，漢靈帝時官至太尉。陳珪最初被察舉為孝廉，擔任劇縣令，後離職。
袁術意圖篡逆時，寫信招陳珪至淮南，當時陳珪二子陳應在下邳，袁術便壹並將陳應抓為人質，認為壹定能招攬陳珪前往，陳珪寫信回斥袁術。等到呂布襲取劉備的徐州後，袁術想要與呂布結親作為自己的外援，於是為自己的兒子索求呂布女兒，呂布同意。袁術派使者韓胤把自己想要僭號的謀劃告訴呂布，並請求將呂布女兒迎至淮南。陳珪害怕二人結親、徐、揚二州聯合起來，將成為禍患，便遊說呂布依靠曹操。呂布也怨恨袁術之前的失信，便將女兒追回，將韓胤送往許縣。陳珪想要派其子陳登拜謁曹操，呂布不肯派遣。適逢朝廷使者前來授任呂布為左將軍。呂布大喜之下便同意陳登前往，並命他帶奏章謝恩。陳登見曹操，便與其定計準備滅呂布。曹操加陳珪俸祿為中二千石。後來呂布與袁術交戰，用陳珪計謀，派人離間韓暹、楊奉聯合呂布***同反擊袁術軍，大破其軍隊，袁術實力大損。