早年從事軍中幕僚工作，1934年，被戴笠聘為助手，成為軍統骨幹人物。曾於浙江省警官學校、武漢與西安行營第三科、軍統局任職。抗戰爆發後，主持軍統首腦部情報作業，掌握核心機密。抗戰勝利後，升任軍統局副局長。後改組為國防部保密局，仍任副局長，1947年任局長。1949年去臺，保密局改組為“國防部情報局”，續任局長。曾當選國民黨中央候補委員。1956年10月14日因癌癥死於臺北，時任國防部情報局局長。 毛人鳳與戴笠是同鄉且是小學同學，先於戴笠投考廣州黃埔軍校，但因體檢未合格落榜，回家後曾向鄉間混混戴笠建議也投奔廣州黃埔軍校，並以自己的錢財資助戴笠南下廣州報考黃埔軍校。應該說毛人鳳是戴笠的貴人，使混混戴笠初識黃埔，勸導和出資贊助戴笠投奔黃埔軍校，從而改變了戴笠自己的命運。日後戴笠發跡，的確也沒有忘了這位老鄉的恩情，對其感恩有加。戴笠死後，毛人鳳成為軍統特務巨頭之壹，他是當年暗殺周總理的喀什米爾公主號專機爆炸策劃人。1959年10月被國民政府追贈陸軍上將。