1930年，日軍為即將發動的侵華戰爭準備，日本科學家阪本稻壹（朱瑞祥飾）在哈爾濱研制生化武器，這個秘密被哈爾濱獨立旅上尉軍醫官冷風（王雷飾）發現，冷風擔心鼠疫在哈爾濱擴散傳播，向旅長張大炮（石兆琪飾）及當地政府首腦匯報，但張大炮和市長錢秉文（徐程飾）卻為了自己的利益隱瞞疫情想把事件控制下來，冷風無奈，只得聯合獨立旅守衛隊長七條（王誌剛飾）壹起暗中調查，但他不知道七條是***產黨潛伏在獨立旅的黨員。 冷風和黑七的調查引來了日本黑龍會的警覺，黑龍會頭號殺手山口（木幡龍飾）奉命對冷風及接觸過鼠疫患者的人員進行剿殺，但卻發現冷家在哈爾濱財大氣粗根本無法與之抗衡，最重要的是冷風還有壹個在哈爾濱江湖上呼風喚雨撒豆成兵的弟弟冷動（劉歡飾），於是，緊急抽調黑龍會間諜稚子（徐露飾）以米拉的化名進入哈爾濱協助山口。與此同時，蘇聯擔心在遠東利益受到影響，派出情報官員何三關（塗松巖飾）以中東鐵路局董事為由進入哈爾濱調查此事，就這樣，幾方勢力圍繞著鼠疫在哈爾濱開始掀起血雨腥風。 在冷家老爺子冷春秋（程煜飾）支持下，冷風調查鼠疫逐步接近事件真相，就在冷風要追查到阪本研究鼠疫的老巢時，家中卻突然連遭不幸，先是家中進入竊賊，發下暗殺信息，此舉導致冷家陷入高度緊張，黑七為使冷風不受家事困擾，派出軍隊護衛冷家，卻又被人下毒，嫁禍於冷風，這個機會終於讓壹直接受黑龍會好處的張大炮抓住，判冷風死刑，冷風生死關頭被土匪之女——妻子喜妞（陳麗娜飾）救走。 這壹切都是何三關暗中所為，何三關屢下殺手接連陷害冷家的陰謀，被暗中盯梢的假建築師米拉看在眼中，假建築師米拉借機打入冷家，獲得冷動信任，壹方面趁機鏟除冷風，壹方面將何三關陰謀昭然示眾以斷絕蘇聯對化學武器的覬覦。
何三關為達到繼續報復冷家，以假工程名義騙取冷動信任，讓冷動落入圈套，致使冷家破產，冷春秋憤怒下將冷動逐出家門，無奈下變賣冷家大宅，購主正是何三關。
喜妞無意中發現何三關和李宗信（孫紹博飾）來往密切，告知冷風。此時冷風已經順藤摸瓜找到阪本研制鼠疫的老巢，並扣押下壹批國外匯到黑龍會研制鼠疫的用品，阪本稻壹為換取物資，派山口綁架了弟弟冷動，為其體內註射了鼠疫疫苗，以此威脅冷風交換物資，沒想到烈性的冷動身捆炸藥與貨物同歸於盡。
冷風開始暗中追查何三關的身世來歷，終於查出何三關是當年遇害的關山河之子，也就是自己的同父異母兄弟，正當冷風兄弟相認時，九壹八事變爆發，局勢嚴峻。黑七擔心張大炮投敵，將多年前冷關兩家恩怨的來源告訴冷風，揭穿幕後黑手張大炮，黑七被殺。
悲痛的冷風與何三關聯手，在喜妞帶領的遊擊隊配合下，炸毀實驗室。這時日軍已經兵臨城下，哈爾濱保衛戰轟轟烈烈打響了 。