李自成起事後轉戰漢中，參加了王左掛的農民軍。崇禎二年（1629年），後金第壹次入塞，北京震動，大將袁崇煥被崇禎帝淩遲處死。崇禎三年（1630年），王佐掛被明廷招降，李自成轉投奔張存孟（不沾泥），擔任隊長壹職。崇禎四年（1631年）四月，張存孟在陜北戰敗降明。十月，洪承疇正式接任三邊總督，所以在崇禎六年（1633年），李自成率余部東渡黃河，在山西投奔了他的舅父闖王高迎祥，稱“闖將”。同年，曹文詔率千余關寧軍擊敗山西境內的農民軍，高迎祥、李自成、張獻忠等均逃到河南之後被曹文詔、左良玉等多路明軍包圍。
然而，崇禎七年（1634年），後金軍第二次入塞，曹文詔被調到大同抗金，被圍農民軍從王樸處突圍。是年六月，新任五省總督陳奇瑜乃引軍西向，約會陜西、鄖陽、湖廣、河南四巡撫圍剿漢南農民軍。高迎祥、張獻忠、羅汝才、李自成等部見明軍雲集，誤入興安（今陜西省安康市）車箱峽（今陜西省平利縣老縣鎮）。峽谷之中為古棧道，四面山勢險峻，易入難出，唯壹出口為明軍所截，“馬乏芻（[chú]，餵牲畜的草）多死，弓矢皆脫”，情勢危殆，李自成用顧君恩之計，賄賂陳奇瑜左右人士，向官兵詐降。陳奇瑜釋放李自成等人，派五十多名安撫官，將農民軍遣送回籍，甫出棧道，自成立刻殺安撫官復叛。
崇禎八年（1635年），洪承疇任五省總督後圍剿民軍，農民軍退到河南洛陽壹帶。高迎祥、張獻忠、老回回、羅汝才、革裏眼、左金王、改世王、射塌天、橫天王、混十萬、過天星、九條龍、順天王等十三家七十二營起義軍在河南滎陽召開滎陽大會，李自成提出“分兵定向、四路攻戰”方略。會後李自成與高迎祥、張獻忠率部攻下南直隸鳳陽，掘明皇室的祖墳，焚毀朱元璋曾經出家的“皇覺寺”，殺宦官六十多人，斬中都守將朱國相。因爭奪鳳陽皇宮的俘虜小太監和鼓吹樂器，李自成與張獻忠結怨，李自成分軍西走甘肅。
崇禎九年（1636年），高迎祥被新任五省總督盧象升擊敗，包圍在鄖[yún]陽山區（隸屬於湖北省十堰市）。高迎祥在黑水峪（今陜西省周至縣黑河口）兵敗，被新任陜西巡撫孫傳庭所殺。高迎祥殘部投奔李自成，李自成便被推為“闖王”，[12] ?繼續征戰四川、甘肅、陜西壹帶。崇禎十年（1637年），楊嗣昌會兵10萬，增餉280萬，提出“四正六隅，十面張網”策略，限制農民軍的流動性，各個擊破，最後殲滅。此舉在兩年內頗見成效。張獻忠兵敗降明，李自成在渭南潼關南原遭遇洪承疇、孫傳庭的埋伏被擊潰，帶著劉宗敏等殘部17人躲到陜西東南的商洛山中。
崇禎十壹年（1638年）八月，清兵從青口山（今河北遷安市東北）、墻子嶺（今北京密雲東北）兩路毀墻入關，發動了第四次入關作戰。楊嗣昌為貫徹其“安內方可攘外”的戰略，力主與清議和，但遭到宣大總督、勤王兵總指揮盧象升等人的激烈反對。崇禎和戰不定，盧象升在河北巨鹿戰死。清兵撤退後，孫傳庭、洪承疇等人均被調往遼東防範清軍，李自成在山中得以喘息。冬天，李駐紮在富水關南的生龍寨，並娶妻生子。