1501年，他回到佛羅倫薩，並開始他著名的雕塑作品《大衛》的創作。1504年，完工後的《大衛》卻遭到當時群眾的誤解，大衛聖潔的裸體使封建意識頑固的人們感到局促不安，有人甚至向雕塑投擲石子。
1505年3月，米開朗琪羅被教皇尤利烏斯二世召赴羅馬，從此開始了他生涯中的英雄時代。教皇要他造壹個能夠和古羅馬相稱的陵墓，這壹宏偉的構想令米開朗琪羅激動不已。為了這龐大的工程，米開朗琪羅僅僅選料就花費了八個多月，運到羅馬的石料堆得像座山，無論是群眾還是教皇都為之欣喜若狂。但由於米開朗琪羅的仇敵的挑唆，教皇突然放棄建造陵墓的計劃，而決定重建聖彼得教堂。米開朗琪羅為此債臺高築，又失去教皇的寵愛，最後他不顧教皇的命令，離開羅馬。
1506年11月，尤利烏斯二世攻陷博洛尼亞，米開朗琪羅屈身前往，兩人和好。教皇要他雕壹座銅像，雖然他不懂鑄銅的事，但米開朗琪羅還是接受了任務，在艱苦的條件下耗去兩年的時間才完成。
回到羅馬後，尤利烏斯二世又命令他去作西斯廷教堂的天頂畫。當時拉斐爾已經完成了他在梵蒂岡的壁畫，並獲得極高的贊譽，這無疑對米開朗琪羅是壹次嚴峻的挑戰。無法逃避的米開朗琪羅同樣是在惡劣的環境中開始了這項巨大的工作。從1508年到1512年，米開朗琪羅成年累月地仰著頭畫西斯廷的天頂，他的身子因此受盡了折磨，其間他的父親、弟弟還不斷地向他索要錢財，浪擲他的血汗所得。
自由的米開朗琪羅，終身只是從壹個羈絆轉到另壹個羈絆，從壹個主人轉到另壹個主人的手中。尤利烏斯二世死後，新任教皇利奧十世要他為自己服務，下令讓他建造梅迪契家廟。大主教梅迪契不久成為教皇克雷芒七世，也就是成了米開朗琪羅新的統治者。與以前的教皇相比，克雷芒七世是非常仁慈的，他關心愛護米開朗琪羅，了解他意誌薄弱的缺點，時時鼓勵他振奮精神，但要醫治米開朗琪羅內心的煩躁、狂亂、悲觀、哀愁，卻不是他的權力所能為的事。克雷芒七世委托他主持梅迪契家廟和墳墓的建築，勸他加入教派，按月送他薪金。米開朗琪羅突然改變主意，拒絕教皇的薪俸，想丟下手裏的工作。在反反復復之中，從1520年到1527年，米開朗琪羅沒有完成壹件作品。
1527年佛羅倫薩爆發革命，米開朗琪羅做了守城工程的總領導。而當城市被教皇的軍隊圍困時，米開朗琪羅又匆忙出逃。克雷芒七世饒恕了他，但他必須繼續為教皇服務。1530到1531年間，他先後完成《夜》、《晨》等作品。
1534年，米開朗琪羅重返羅馬，他以後的全部歲月就是在羅馬度過的。他先後與幾個女子熱戀。1536年到1541年他完成《最後之審判》。1547年，他又被任命為聖彼得大寺的建築師兼總監。他認為這是神聖的事業，因此拒絕任何薪俸。但他的敵人百般刁難，以至米開朗琪羅最終未能完成。
他的晚年是在極其孤獨的境況下度過的。1564年2月18日下午，日落時分，米開朗琪羅在度過了他漫長而苦痛的壹生後，在死亡中獲得了永遠的平靜。