明嘉靖帝繼位之初，下詔廢除了武宗時的弊政，誅殺了佞臣錢寧、江彬等，使朝政為之壹新，不過不久以後就爆發了“大議禮之爭”，也是明朝最著名的政治事件。早在嘉靖皇帝由藩邸進京的時候，未即位的嘉靖皇帝與朝臣們就迎接的禮儀發生了爭執，結果以朝臣的妥協告終，緊接著，嘉靖皇帝的生母進京，又發生了類似的事情，最後朝臣又做了讓步。
這兩件事可是說是議禮之爭的導火索，從嘉靖皇帝主觀來講，他從外藩即皇帝位，對朝廷的舊臣並不十分信任，而且他不希望以過繼給孝宗皇帝當養子的身份來入繼大統，因此他要求追封自己的親生父親為皇帝，這壹點標榜尊崇先師孔子禮教的大臣們是無法同意的，眾大臣表現的空前團結，反對的奏章壓的明世宗喘不過氣來，就在世宗準備讓步的時候，壹個叫張璁的人站了出來，幫了嘉靖皇帝壹個忙，他寫了壹篇文章，為嘉靖皇帝追封自己的父母找了許多理論依據，而且引經據典批駁了群臣的觀點，嘉靖皇帝看後深受鼓舞，張璁也得以加官進爵，成為議禮派的首領（當時的反對大臣們稱為護禮派）。
朝中出現了議禮派與護禮派的對立，由於嘉靖皇帝的支持，議禮派的隊伍也在不斷擴大，雙方的鬥爭也日趨激烈，經過幾回合的妳來我往，終於爆發了“血濺左順門”事件。由於議禮派逐漸占據上風，護禮派群臣決定集體向皇帝進諫，於是包括九卿二十三人，翰林二十人，給事中二十壹人，禦使三十人等***二百余人的龐大隊伍，集體跪在左順門外，哭聲，喊聲震天，嘉靖皇帝派人將為首的幾為大臣押入監獄，群臣情緒更加激憤，左順門前出現騷動，世宗皇帝殺心頓起，將壹百三十四人逮捕，八十六人待罪，壹時間錦衣衛從四面八方圍來，左順門前血跡斑斑。
左順門事件以皇帝的勝利，護禮諸臣的失敗告終，嘉靖皇帝終於如願地將父親追尊為明睿宗，並將神主入太廟，躋在武宗朱厚照之上。這次事件致使許多正直的大臣或死或引退，而佞臣卻乘機竊取了朝政大權，使弊政重興。通過這件事，嘉靖皇帝不僅實現了追封自己父親為皇帝的願望，而且樹立了新皇的威信，開始了他的專制統治。
嘉靖皇帝非常崇信道教，好神仙老道之術，壹心求長生不老，他到處搜羅方士，秘方，許多人因此而壹步登天，壹些文人也因為給嘉靖皇帝撰寫青詞（道教儀式中向上天禱告的詞文）而入閣成為宰相，當時民間就有“青詞宰相”的說法。嚴嵩就是其中的代表人物，他善於寫青詞，善於揣測皇帝的心思，因此盡管嘉靖皇帝對嚴嵩的貪贓枉法了然於心，可就是不舍得處理他，由嚴嵩主持朝政，自己則深居皇宮專心於成仙修道。在他在位的45年間，由嚴嵩擅權達17年之久。嚴嵩立朋黨，除異己，造成兵備廢弛，財政拮據。倭寇擾掠東南沿海，蒙古韃靼貴族大舉入掠京畿，農民起義頻繁，社會危機日益加深。
明中葉，蒙古韃靼部興起，統壹了蒙古各部。至俺答汗時勢力強盛。屢次率軍騷擾內地，當時明朝邊將為保官升職，將諸邊軍糧大半賄賂了當朝嚴嵩。以致軍士饑疲，無力抵抗蒙古韃靼部的騷擾。同時駐在邊關的兵卒壹方面忍受不了將領們克扣軍糧，另壹方面厭惡了頻繁的戰鬥，因此經常爆發邊卒的叛亂。攪的明朝的北邊幾乎沒有安寧過。特別是大明嘉靖二十九年（公元1550年），韃靼部俺答汗率軍長驅直入北京郊區，燒殺搶掠數日，吏稱“庚戌之亂”。
在東南沿海，由於權臣的誤國，使得海防十分空虛，壹些重要地段的士兵僅有原額的三分之壹，戰船十存壹、二。致使日本海盜大舉進犯。僅大明嘉靖三十壹年（1552年）以後的三四年間，江浙軍民被倭寇殺害的就有數十萬人。這是東南沿海倭患最為嚴重的時期。雖然最後東南沿海的抗倭鬥爭取得了決定性的勝利，湧現了像戚繼光、於大猷等著名抗倭將領，也不能抵消嘉靖帝的過失。
而在北京深宮之內，卻暴發了“壬寅宮變”。原因是嘉靖皇帝壹心求長生不老，方士們告訴嘉靖皇帝用每天早上的露水煉丹效果很好，可以長生，於是，嘉靖皇帝組織了許多宮女清早為他去采露，采露工作非常辛苦，宮女們實在忍受不了，決定殺死嘉靖皇帝。公元1542年12月21日深夜，以楊金英為首的宮女們趁嘉靖皇帝熟睡之時，潛入他的寢室，眾人按住嘉靖皇帝，用繩子勒住他的脖子，眼看就要大功告成，由於緊張宮女將繩子系成了死扣，怎麽也收不緊，這時被壹個婢女發現，跑出去報告皇後，皇後馬上領人來救架，嘉靖皇帝大難不死，宮女們全部被捕，幾天後被淩遲處死。
由於嘉靖皇帝壹心求長不老術，國家興衰得失，他全不管。有個淳安知縣海瑞，剛被升任戶部主事，他見嘉靖帝如此行徑，就買好了自己的棺木，訣別妻兒，遣散家僮，寫了《直言天下第壹事疏》，上疏死諫，嘉靖執迷不悟，仍將海端逮捕入獄。
由於長期服用丹藥，嘉靖皇帝不光身體越來越差，而且脾氣越來越壞，許多大臣動輒被殺頭或廷杖，人人自危。大明嘉靖四十五年十二月，這位醮齋皇帝走完了他的人生道路，將皇位傳給了他的第三個兒子裕王朱載。
大明嘉靖四十五年（1566年）卒，謚欽天履道英毅聖神宣文廣武洪仁大孝肅皇帝。廟號世宗。葬北京昌平永陵。