重組人血管內皮抑制素註射液說明書
藥品名稱
通用名：重組人血管內皮抑制素註射液
商品名：ENDOSTAR? 恩 度?
英文名：Recombinant Human Endostatin Injection
漢語拼音：Chongzu Ren Xueguanneipiyizhisu Zhusheye
主要組成成分：重組人血管內皮抑制素
性狀
本品為無色澄明液體， PH 5.5±0.5。
藥理毒理
⒈ 藥理作用：
重組人血管內皮抑制素為血管抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷了腫瘤的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。
體外實驗表明，本品對人微血管內皮細胞株HHEC的遷移、Tube 形成有抑制作用，並能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成，提示本品具有壹定的體外抗血管生成作用。此外，本品對人肺腺癌細胞SPC-A4有壹定的生長抑制作用。
體內實驗表明，本品對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抑瘤活性（S180肉瘤、H22肝癌）並有抗人異種移植腫瘤（SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721 和Bel7402肝癌）的活性。
⒉ 毒理作用：
壹般藥理：靜脈註射本品高、中、低劑量組（6、3、1.5 mg／kg），對麻醉犬血壓、呼吸及心電圖各項指標給藥前、後自身比較無明顯影響，對小鼠自主活動次數無明顯影響，與對照組生理鹽水比較也無明顯差異。
動物局部毒性：本品0.08 mg／ml在觀察時間內無溶血及紅細胞凝集現象；豚鼠間日腹腔本品0.5 ml／只，連續3次，第壹次給藥後14天及21天靜脈註射本品1 ml／只，均未發生過敏反應；對家兔靜脈刺激性試驗未見明顯的血管擴張、紅腫等刺激反應，未見管壁增厚等形態學改變。
急性毒性：本品小鼠靜脈或腹腔給藥的LD50大於225.25×106 U（450.5 mg／kg）。
長期毒性：大鼠的長期毒性試驗表明，連續腹腔註射3、6、12 mg／kg／day三個劑量組***45天，各組動物其他臟器如心、肝、脾、肺、腦、胃、小腸、子宮、睪丸等臟器與對照組比較均未見明顯病理形態學改變。停藥21天各組動物各臟器與對照組比較均未見明顯病理形態學改變。
Beagle犬的長期毒性試驗表明，連續靜脈註射2、10、25 mg/kg/day三個劑量組***13周，對Beagle犬無明顯毒性靶器官，敏感指標為血液網織紅細胞增高，但停藥後可逆，並無延遲性毒性反應。
獼猴的長期毒性試驗表明，連續靜脈註射3 mg/kg/day (50.4 mg/m2)，10 mg/kg/day (167.9 mg/m2)，30 mg/kg/day (503.7 mg/m2)三個劑量組***9個月，各組獼猴體征、外觀行為、活動等均未見明顯異常反應。體重與進食量、血液學、血液生化學、心電圖和尿液檢查結果均在正常值範圍內波動，提示對肝、腎功能無明顯損傷。此外，對蛋白質、脂肪、糖代謝基本正常。病理組織學結果顯示，連續9個月靜脈給藥，32只獼猴臟器系數各組無明顯差異，未見與藥物劑量相關的異常變化，提示本品在小於15.00×106 U （30 mg／kg）的劑量範圍內連續靜脈註射給藥9個月，未見明顯毒性反應，為安全劑量。
藥代動力學
健康誌願者單次30 min內靜脈滴註本品30和60 mg/m2，及120 min內靜脈滴註120和210 mg/m2（滴註速率分別為1、2及1和1.75 mg/m2/min），其末端消除半衰期（t1/2末端）為10小時左右，全身清除率(CLs)為2.8 L/h/m2左右。本品在正常人體內、研究劑量範圍內呈近似線性藥代動力學，可以用線性模型預測不同劑量、滴註速率和時間的血藥濃度。滴註速率、時間和總劑量均可影響AUC和峰濃度水平。
腫瘤患者每日2小時內靜脈滴註本品，連續28天，個體間藥時曲線差異性很大。谷濃度隨給藥次數增加有持續增高的趨勢，總劑量和滴註次數可影響峰濃度和谷濃度水平。
正常小鼠靜脈給藥後泌尿排泄系統的濃度最高，腎、尿、肺和肝高於血漿，其它組織均低於血漿，肌肉、脂肪、和腦濃度最低。荷瘤小鼠靜脈註射本品後全身分布與正常小鼠相近，腫瘤組織中分布不高，與肌肉和脂肪組織濃度相近。
臨床研究
臨床研究由中國醫學科學院腫瘤醫院國家新藥(抗腫瘤)臨床研究中心以孫燕教授為首的研究小組完成的。
單藥治療：本品的ⅡA期臨床試驗（單藥）采用單藥、隨機、開放、對照、多中心的研究方法，主要評價本品的治療效果，比較7.5 mg／m2和15 mg／m2的量效關系和安全性的差異，從而確定臨床用藥的最佳有效劑量。受試者均為經病理學和/或細胞學明確診斷為非小細胞肺癌（NSCLC）的復治腫瘤患者。試驗分為7.5 mg／m2和15 mg／m2兩個劑量組，分別靜脈滴註3～12小時，每日壹次，連續給藥28天，給藥結束後評價療效。療效評價依據WHO的評價標準，有8家醫院參加了試驗，***觀察NSCLC的患者68例，其中60例患者完成了療效評估，結果見表1。
表1.本品單藥治療效果
給 藥 劑 量 7.5 mg／m2 15 mg／m2 P值
病例數 N=31 N=29
有效率（％） 3 3 P>0.05
臨床受益率（％） 68 66 P>0.05
中位腫瘤進展時間（天） 100 94 P>0.05
試驗結果表明7.5 mg／m2劑量組和15 mg／m2劑量組在療效和安全性方面無明顯差異，故選擇7.5 mg／m2作為臨床常規使用劑量。
聯合治療：在493例晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中進行了本品聯合NP方案的隨機、雙盲對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗。給藥方案如下：試驗組NVB 25 mg/m2第1、5天；DDP 30 mg/m2，第2、3、4天；本品7.5 mg/m2 ，第1～14天連續給藥；對照組： NVB 25 mg/m2 ，第1、5天；DDP 30 mg/m2，第2、3、4天；生理鹽水（NS），第1～14天。研究的終點為臨床有效率（CR＋PR／總例數×100％）、臨床受益率（CR＋PR＋MR＋SD／總例數×100％）、腫瘤進展時間（time to progression TTP）、患者生存時間、1年生存率、生活質量（quality of life，QOL）以及安全性。其中486例可評價療效，試驗組∶對照組＝322∶164例，初治∶復治＝347∶139例。結果見表2。
表2.本品聯合化療治療效果
總體（N=486） 壹線治療（初治，N=347） 二線治療（復治，N=139）
NP＋恩 度? NP＋NS NP＋恩 度? NP＋NS NP＋恩 度? NP＋NS
有效率（％）
P值 35.40 19.51 40.00 23.93 23.91 8.51
P＜0.01 P＜0.01 P＜0.05
臨床受益率（％）P值 73.29 64.02 76.52 64.96 65.22 61.70
P＜0.05 P＜0.05 P＞0.05
中位腫瘤進展時間(月)
P值 6.25 3.59 6.61 3.65 5.72 3.16
P＜0.001 P＜0.001 P＜0.001
中位生存時間(月)
P值 14.87 9.90 15.16 9.77 14.67 10.00
P＜0.001 P＜0.001 P＜0.05
1年生存率（％）
P值 62.75 31.46 64.08 31.83 59.45 29.87
P＜0.001 P＜0.001 P＜0.05
適應癥
本品聯合NP化療方案用於治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌患者。
用法用量
本品為靜脈給藥，臨用時將本品加入250～500 ml生理鹽水中，勻速靜脈點滴，滴註時間3～4小時。
與NP化療方案聯合給藥時，本品在治療周期的第1～14日，每天給藥壹次，每次3.75×106 U/m2（ 7.5 mg/m2），連續給藥14天，休息壹周，再繼續下壹周期治療。通常可進行2～4個周期的治療。建議患者在能耐受的情況下盡可能延長使用YH-16的時間。
不良反應
在Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中，***有470例晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者使用了本品，常見的藥物不良反應如下：
⒈ 常見的藥物不良反應是：用藥初期少數患者可出現輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數不良反應經對癥處理後可以好轉，不影響繼續用藥，極個別病例上述癥狀持續存在而停止用藥。發生心臟不良反應的患者***有30例（6.38％），主要表現為用藥後第2～7天內發生心肌缺血，心臟不良反應均為Ⅰ、Ⅱ度或輕、中度不良反應，未危及患者生命，其中6.4 ‰的患者癥狀較為明顯，但均為可逆性，且多數不影響本品的繼續使用，不需要對癥治療即可緩解。因心臟反應而停止治療的患者僅占2.1 ‰。常見的心臟不良反應癥狀有竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏、偶發室性早搏等，常見於有冠心病、高血壓病史患者。為確保患者安全，建議在臨床應用過程中定期檢測心電圖，對有心臟不良反應的患者使用心電監護，對有嚴重心臟病史疾病未控者應在臨床醫生指導下慎重使用。
⒉ 少見的藥物不良反應是：消化系統的反應偶見腹瀉，肝功能異常，主要包括無癥狀性輕或中度轉氨酶升高，黃疸，主要為輕度及中度，罕見重度。此不良反應均為可逆，輕度患者無需對癥處理，中、重度經減緩滴註速度或暫停藥物使用後適當對癥處理可緩解，僅有少數病例需對癥治療，但通常不影響藥物的繼續使用。
皮膚及附件的過敏反應，表現為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應為可逆，暫停使用藥物後可緩解。
發熱,乏力，多為輕中度。
在多中心的臨床研究中，接受本品治療的470例患者中，未觀察到與藥物不良反應相關的死亡病例。
抗體產生
用酶聯免疫吸附試驗間接ELISA法檢測獼猴連續9個月靜脈註射重組人血管內皮抑制素血清中抗體IgG。給藥後產生的抗體與劑量、時間有關，劑量越高產生抗體的獼猴數量越多，且產生抗體的滴度也越高。抗體在給藥1個月後就能檢測到抗體、抗體滴度隨時間發生變化，壹般給藥前3個月抗體滴度較穩定，而5、7、9、10個月抗體滴度下降，甚至抗體消失。通過采用細胞測活方法分析血清中本品的活性，結果活性沒有變化，表明產生的抗體為非中和抗體。
人的抗體測定方法同上，檢測患者血清中抗本品的IgA、IgG、IgM、IgE及抗His-tag抗體。在接受檢測的31例受試患者中，治療組20例，對照組11例，結果治療組2例出現顯示抗本品抗體IgA陽性，產生時間分別是第32 天、24月，1例出現抗His-tag抗體IgA陽性，對照組2例顯示IgG陽性，滴度均為1∶10，其余患者治療後均檢測不出抗體反應。低滴度（1∶10）的抗血清抗體試驗未見中和本品生物活性的作用。
禁忌
心、腎功能不全者慎用。
註意事項
⒈ 過敏體質或對蛋白類生物制品有過敏史者慎用；
⒉ 有嚴重心臟病或病史者，包括：有記錄的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需藥物治療的心絞痛、臨床明確診斷心瓣膜疾病、心電圖嚴重心肌梗塞病史以及頑固性高血壓者慎用。本品臨床使用過程中應定期檢測心電圖，出現心臟不良反應者應進行心電監護；
⒊ 本品為無色澄明液體，如遇有渾濁、沈澱等異常現象，則不得使用。包裝瓶有損壞、過期失效不能使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品尚未在孕婦及哺乳期婦女中使用，需要時應在醫師嚴密觀察下應用。
兒童用藥
本品尚無兒童患者用藥研究資料，因確實需要用藥，應在醫生指導下使用。
老年患者用藥
對有嚴重心臟病史的老年腫瘤患者，應在醫師嚴密觀察下應用。
藥物相互作用
未系統研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時，應註意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。
藥物過量
本品臨床研究中，單次靜脈滴註給藥量達到15.00×106 ～105.00×106 U/m2（30～210 mg/m2）或連續28天靜脈滴註3.75×106～15.00×106 U/m2（7.5～30 mg/m2）出現的人體反應見不良反應項下描述的情況，尚無更大劑量的臨床使用數據資料。
規格7.50×106 U/支 (15 mg/支) 貯藏2～8℃避光保存。
包裝
3.0 ml預灌封註射器，PVC吸塑泡罩密封包裝，每板2支，每中盒7板***14支。
有效期 18個月
批準文號
臨床研究單位
臨床研究組織單位：中國醫學科學院腫瘤醫院國家新藥(抗腫瘤)臨床研究中心
臨床研究參加單位：中國軍事醫學科學院附屬醫院、北京結核病胸部腫瘤醫院、中山大學腫瘤防治中心、第二軍醫大學上海長征醫院、第二軍醫大學上海長海醫院、天津市人民醫院（原天津市第二中心醫院）、天津市腫瘤醫院、福建省腫瘤醫院、福建醫科大學附屬協和醫院、福建醫科大學附屬第壹醫院、西安交通大學第壹醫院、第四軍醫大學西京醫院、第三軍醫大學西南醫院、第三軍醫大學新橋醫院、華西醫科大學第壹醫院、山東大學齊魯醫院、山東省腫瘤防治研究院、安徽省腫瘤醫院、河北省腫瘤醫院、廣西區腫瘤醫院、河南省腫瘤醫院、遼寧省腫瘤醫院、浙江省腫瘤醫院、天津市胸科醫院。
生產企業
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