1999年，陳鍵鋒參加新城電臺全能DJ大賽勝出成為任新城電臺DJ，隨後被經紀人Ivy周坤燃發掘以部頭約藝人簽約TVB，由此開展演藝事業。
2001年，搭檔佘詩曼主演時裝劇《紅衣手記》，首次擔任第壹男主角，飾演容德基壹角。獲張國榮點名客串其歌曲《潔身自愛》的MTV 。
2003年7月，主演的由林峯、胡杏兒等新人擔正的律政劇《律政新人王》 獲得壹電視大獎“十大電視節目第二位”，憑借亦邪亦正的律師Vincent卓偉名在香港受到關註。同年10月，在時裝劇《沖上雲霄》中飾演萬浩聰壹角，該劇獲得獲得壹電視大獎“十大電視節目第二位”，與吳卓羲、黃宗澤及馬國明合稱為S4 。
2004年，主演時裝警匪劇《學警雄心》飾演學警李柏翹 ；出演古裝劇《肝膽昆侖》，飾演董斐壹角。
2005年，主演《潮爆大狀》、《鳳凰四重奏》及《識法代言人》等多部電視劇。
2006年，在民初懸疑劇《千謊百計》中飾演茅智、徐風。主演《學警雄心》的續編《學警出更》，飾演李柏翹 。同年，客串古裝武俠電視劇《楚留香傳奇》，飾演月亮城大王 。
2007年，主演民國情感歷史糾紛劇《最後的格格》，在劇中憑借溫良玉壹角而為內地觀眾所認識，這亦是其參演內地劇首次擔任男壹號 。12月24日，參演的TVB律政劇《律政新人王Ⅱ》播出，出演卓偉名Vincent。
2008年，主演學警系列的第三輯《學警狙擊》，飾演李柏翹壹角 。9月22日，與林峯、馬國明、吳卓羲合作主演古裝武俠電視劇《少年四大名捕》，飾演口甜舌滑江湖神棍追命 。.
2009年，拍攝時裝電視劇《翻叮壹族》，飾演大提琴手葉積良。隨後出演單元劇《廉政行動2009》。同年，主演民國大戲《煙雨斜陽》，飾演張承恩 。 2010年，主演古裝宮廷劇《洪武三十二》，飾演馬三保，這是他的最後壹部TVB電視劇。8月，陳鍵鋒與TVB約滿，進軍中國內地市場。同年，與林心如合作主演的古裝劇《美人心計》播出，獲得9.69的最高收視率 ，陳鍵鋒憑借劉恒壹角獲得首爾電視劇大獎中國區最佳男主角、越南最受歡迎香港男演員獎。隨後，接連在都市情感劇《盛女的黃金時代》、神話古裝電視劇《財神有道》中擔任男主角，分別飾演心理醫生李好、柴有道。
2011年，主演網絡搞笑輕喜劇《愛上微笑》，飾演牙醫焦天作；在都市劇《微博達人》中飾演IT精英韓子靖；《廉政行動2011》中飾演高級調查主任胡政遠。同年，主演神話劇《搜神記》飾演心地善良的福星夙和（小呆）。
2012年3月12日，都市女人情感戲《女人淚》開機拍攝，陳鍵鋒在劇中飾演餅鋪師傅伍濂山。8月28日，《十二金錢鏢》於無錫開機，陳鍵鋒飾演楊華。12月5日，民國傳奇情感劇《亂世佳人》開播，陳鍵鋒在劇中飾演神探賀天 ，更與唐嫣合唱片尾曲《心夢》。
2013年6月6日，都市懸疑情感劇《每個人都有秘密》於青島開機，飾演北宇同 。12月14日，《烽火佳人》開播 ，飾演放蕩不羈的杜家二少爺杜允唐 。12月28日，主演的《儒林外史》在全椒縣開機拍攝，陳鍵鋒飾演徐天佑 。
2014年1月31日，主演的魔幻神話劇《封神英雄榜》開播，陳鍵鋒飾演顛覆出演第壹男主角姜子牙，入圍第20屆上海電視節“白玉蘭獎最具人氣男演員” 。同時，陳鍵鋒也取得Vlinkage藝人新媒體指數單日最高9.06的優異成績，僅次於都教授，因而被稱為“姜教授” ，並以指數8.332的成績進入月指數前十榜單 。6月14日，陳鍵鋒在深圳參加2014時尚盛典並獲得“最受歡迎男演員”的榮譽。9月10日，民國懸疑探案劇《同謀者》開機拍攝，飾演熱血探長雷鳴 ，於11月24日在橫店正式殺青 。
2015年1月，戰爭劇《鐵血軍歌》在上海勝強影視基地開機，陳鍵鋒在劇中飾演熱血青年高暢 。1月16日，陳鍵鋒在上海參加亞洲影響力東方盛典榮獲“亞洲影響力時尚先生”獎項 。2月19日，《封神英雄榜2》賀歲開播，陳鍵鋒繼續在該劇出演姜子牙壹角 。4月21日，年代傳奇劇《群英會》在浙江諸暨長城影視城開機 ，飾演須生曾廷芳，於7月4日殺青 。7月，都市情感勵誌劇《新人在旅途》在北京開機 ，飾演富二代陸嘉皓，於10月24日在新加坡殺青。11月5日，《美人如玉劍如虹》在橫店開機，陳鍵鋒在劇中飾演英俊瀟灑、玩世不恭的溫家寨二公子溫義 ，於2016年1月25日殺青 。
2016年3月29日，電視劇《我們的千闕歌》在杭州開機，陳鍵鋒飾演男壹號傅軼則。